淺議罕見病用藥定價的認知誤區

• 日期：2022/7/6
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世界衛生組織將罕見病定義為“罹病人數占總人口的0.65‰到1‰之間的疾病或病變”。由于其罕見性和復雜性，導致罕見病用藥研發難度大、市場需求低。我國長期存在罕見病患者無藥可用或有藥難支的情況，不僅給患者群體在生理層面造成了極大的傷害，更是造成了沉重的經濟負擔。國家醫保局成立以來，不斷探索罕見病用藥保障機制，盡最大可能補齊保障短板，整合全國需求，將“天價藥”談成“平價藥”并納入醫保，大幅降低了患者用藥負擔。同時我們也看到，仍有部分罕見病用藥年治療費用超百萬元，如何引導這些藥物價格合理下降，實現患者可負擔、企業有回報、基金可持續的多方共贏格局成為近年來社會廣泛關注的話題。本文通過分析影響罕見病用藥定價的成本因素、價格構成及其內在邏輯，澄清罕見病用藥定價高昂的真實原因，推動消除相關認識誤區。

1.引言

根據世界衛生組織的定義，罕見病是指患病人數占總人口0.65‰-1‰的疾病。據估算，我國約有2000萬罕見病患者，“確診難、治療方法少、可用藥物少等難題交織，讓這個日益龐大的群體身陷困境”。罕見病用藥指是用于預防、治療、診斷罕見病的藥物。罕見病發病率低、發病機制繁雜，導致罕見病用藥的研發難度大、市場容量小，因此罕見病用藥也被形象的稱為“孤兒藥”。長期以來，由于多方面原因，我國罕見病患者常常面臨無藥可用或有藥買不起的情況，患者需要承受生理和經濟方面的雙重負擔。近年來，隨著越來越多罕見病用藥在國內獲批上市，罕見病患者用藥保障問題目前已經成為備受關注的熱點。

國家醫保局成立以來，不斷探索罕見病用藥保障機制，及時將符合條件的罕見病用藥納入目錄，通過談判降低罕見病用藥價格，減輕患者負擔。據報道，目前我國已獲批上市的60余種罕見病用藥中有40多種被納入國家醫保目錄。

習近平總書記強調，要堅持實事求是，既盡力而為、又量力而行，把提高社會保障水平建立在經濟和財力可持續增長的基礎之上，不脫離實際，不超越階段。醫保部門反復強調，基本醫保的功能定位是“保障基本”，因此加快罕見病用藥納入醫保的重要前提是納入目錄的藥物守牢醫�；�金可承受可持續的底線。目前市場上仍有一些罕見病用藥年治療費用超百萬元，遠超醫�；�金和患者承受能力，如何引導這些藥物價格回歸合理，實現患者可負擔、企業利潤合理、基金可持續，最終多方共贏，成為近年來社會廣泛關注的話題。

本文通過深入分析影響罕見病用藥定價的主要因素，梳理罕見病用藥價格構成情況及其內在邏輯，力爭廓清對罕見病用藥定價方面的認識誤區。

2.罕見病用藥定價的認知誤區

當前，業內有一種流行的觀點，就是罕見病用藥應該定高價。論點有兩個，一是罕見病用藥的研發成本普遍遠高于普通藥物。二是市場空間小，所以難以回收成本。上述業內觀點影響了一部分社會輿論，對政策制定產生了潛在的掣肘。研究發現，上述觀點及相關論點并不合理，與實際情況有較大偏差。下面，我們將從研發成本、生產成本、教育成本、銷售成本及利潤率等方面逐一進行分析。

研發成本

不少企業表示，罕見病用藥研發難度大，流程長，導致其研發成本居高不下，但實際情況并非全部如此。首先，有研究發現，與其他創新藥物研發成本相比，罕見病用藥的研發成本并非普遍昂貴。Kavisha Jayasundara，Aidan Hollis等國際知名學者（2019）對從2000年1月到2015年12月共十六年間美國食品藥物監督管理局（US FDA）審批通過的罕見病用藥中隨機抽取了100種“孤兒藥”進行了分析，并在同時期US FDA審批通過的非罕見病用藥中隨機抽取了100種藥物進行同步分析，結果表明每一種最終獲批的非罕見病用藥平均研發成本約為2.91億美元，而同期罕見病用藥平均研發成本僅為1.66億美元，要比非罕見病用藥的研發成本低44%。

此外，近年來隨著技術平臺應用范圍擴大、外包藥物開發服務產業發展、企業融資渠道多元化，醫藥創新分散化的趨勢越發明顯，醫藥領域突破性的創新更多來自于小型制藥企業。兼并收購逐步成為大型醫藥企業獲得創新藥物所有權的主流方式。這一趨勢在罕見病領域同樣令人印象深刻，跨國公司對具有明確治療效果的小型罕見病用藥研發公司的收購熱情只增不減。同時，大型醫藥企業擁有龐大的患者群體和臨床資源，在臨床試驗設計方面有更多經驗，并且可以通過龐大的數據資源，提高自身研發效率。這在很大程度上降低了大型醫藥企業自研失敗的風險，減輕了企業的研發負擔。比如，2009年默沙東以411億美元收購美國先靈葆雅公司（Schering Plough，SGP）后，繼續推進Keytruda項目的研究，2014年Keytruda成為獲得美國FDA批準上市的首個PD-1抑制劑，2020年默沙東Keytruda單品種實現營銷收入144億美元，貢獻了公司藥物銷售總額的33%。另一方面，成功的并購經驗能夠給企業帶來源源不斷的研發動力，如在2009年被羅氏以468億美元收購的美國基因泰克（Genentech）成為羅氏藥物研發的核心動力引擎，羅氏貝伐珠單抗、利妥昔單抗、曲妥珠單抗這“三大王牌”就是在基因泰克的幫助下所推出。此外，通過企業并購還可以降低藥企進入罕見病領域的門檻，例如賽諾菲通過并購全球較早成立的前十大生物制藥公司美國健贊公司（Genzyme Corporation，GENZ）成為罕見病領域研發巨頭，此舉大大降低了賽諾菲的罕見病藥物研發成本。

生產成本

有觀點認為，由于罕見病患者數量少，接受治療的患者更少，導致生產線無法跟常規藥物一樣進行大規模量產，國內罕見病用藥大都為純進口或進口分包裝，導致生產成本較高。需要指出的是，多數罕見病用藥具有患者依從性高，需求剛性大，用藥周期長（多終身用藥），市場競爭少的特點，短期看患者數量有限，但長期看市場空間仍較可觀。一些罕見病用藥納入國家醫保目錄后，用藥患者數量和依從性大幅增加，藥物銷量上升后，實現了規模效應，也會使得生產成本下降。以治療脊髓性肌萎縮癥（Spinal Muscular Atrophy，SMA）的藥物諾西那生鈉注射液為例，該藥物進入目錄后即實現了迅速放量。從受益患者數量看，2022年1-5月覆蓋患者數超過2000人，是進目錄前的5倍多，也超過了2021年底罕見病聯盟在全國登記的患者總數。隨著科技的發展進步，企業的生產成本也在逐步降低，例如有些需要從胎盤提取的生物藥原料現在可以通過人工合成的方式獲得，顯著降低了企業的生產成本。

醫學教育成本

罕見病具有單病種發生率低、診斷率低等特點，同時我國多數醫務人員缺乏罕見病相關的臨床經驗，難以實現及時、準確診斷。此外，一些罕見病的確診也需要較高級的檢查檢測設備、方法，基層醫療機構難以滿足需求，導致罕見病確診難。知識儲備、檢測儀器的不足導致罕見病確診認定時間長、診斷過程困難、誤診率高，是影響罕見病用藥市場推廣的一大關鍵因素。

基于此情況，企業往往會通過舉辦各類醫學講座、專家論壇、院內會議、學術沙龍等方式對醫療專業人員進行知識普及與宣傳，這也導致企業在罕見病領域的醫學教育成本要遠高于普通藥物的醫學教育成本。

欣喜的是，近年來隨著國家對罕見病的重視和各方面投入力度的加大，這部分成本明顯降低。國家衛生健康委建立了健康知識和技能核心信息發布制度，通過開發和制作多種健康素養宣傳材料，并通過傳統媒體和新媒體進行推廣，向公眾提供科學、準確的健康科普信息，其中包括罕見病信息。同時，相關部門也積極推動建立國家和省級健康科普專家庫、國家級健康科普資源庫、健康科普知識發布和傳播機制工作，充分發揮專家作用，通過講座、直播、公益廣告等多種形式，提升了醫務人員相關知識的儲備。由協和醫院牽頭新成立的國家罕見病醫療質量控制中心，一方面致力于普及罕見病診斷技術，另一方面也致力于罕見病患者登記與管理，有效改善了我國不同區域罕見病診療質量差別較大，患者誤診、漏診率較高等問題。社會力量也發揮了越來越重要的作用，我國罕見病聯盟致力于罕見病科普與患者管理，幫助協調社會各方面力量推動相關罕見病政策落地實施，取得了明顯的成效。國家醫保局自成立以來，下大氣力解決談判藥物落地問題，談判準入的罕見病用藥落地問題明顯緩解，推動醫療機構提升了對這些疾病和藥物的重視程度，醫務人員對罕見病的知識素養明顯改善，間接降低了企業的醫學教育成本。

銷售成本

從成本看，生產和銷售費用占據了成本主體。一些醫藥企業通常將研發生產成本和銷售成本合并在一起計算。從實際情況看，多數企業在藥物營銷上的花費要遠超研發費用，高者甚至達兩倍之差。例如，2021年賽諾菲公司、艾伯維公司、武田制藥公司在營銷方面的投資分別為100.33億美元、123.49億美元和65.59億美元，而他們在研發方面的投資分別為59.77億美元、70.84億美元和38.93億美元，銷售成本和研發成本的總比例約為1.7:1。

2021年，國家醫保局出臺了《關于建立醫療保障待遇清單管理制度的意見》（醫保發〔2021〕5號），一方面明確要求各地嚴格執行國家基本醫療保險藥物目錄，不得擅自自行增補。另一方面對各地原按程序自行增補的品種也進行了消化，醫保不再支付。同時，國家層面在有效整合全國需求形成巨大戰略購買力的基礎上，醫保目錄實行以質量療效為依據的年度動態調整機制，“靈魂砍價”不斷上演，帶金銷售的空間越來越小。去年談判成功進入醫保目錄治療SMA的諾西那生鈉注射液已經充分證明，我國通過發揮市場在資源配置中的決定性作用，更好發揮政府作用，發揮制度優勢，實現戰略購買，能夠極大的推動罕見病的知曉率和藥物可及性，能夠大幅減輕企業的營銷負擔，極大降低企業的銷售成本。

定價在成本之上：利潤率

逐利性是企業的根本屬性，制藥企業將藥物價格定在成本之上的適當水平是合理的。但是近年來資本的逐利性和藥物準公共品屬性的矛盾日益凸顯，部分企業企圖利用產品的壟斷地位謀取超高的利潤。有研究發現，雖然罕見病用藥的研發、生產、銷售等總體成本較高，但罕見病行業的毛利率仍超過80%，遠超制藥行業16%的平均水平。有企業承認，罕見病用藥的利潤率確實要高于普通藥物，因為受眾群體少的因素導致利潤絕對額難以與普通藥物比較。Aidan Hollis博士（2019）曾對Vertex公司拒絕進入英國國家醫療衛生服務體系（National Health Services, NHS）的Kalydeco和 Orkambi藥物,基于公司報表數據進行了測算，結果表明Vertex公司僅這兩種藥物的利潤率最高估算值可達275%，利潤率中間值估算值為129%。由于相關企業在宣傳中只著重強調藥物的高成本及其合理性，對藥物定價可能存在的超高利潤和巨額回報避而不談，極大影響了公眾對罕見病用藥定價的正確認知。

3.罕見病用藥定價高昂的真實原因

通過上述分析，罕見病用藥超高定價的邏輯明顯不夠合理，至少不全部合理，學界對罕見病用藥越來越高定價的質疑也越來越多。本文在對罕見病用藥定價問題研究的梳理中發現，罕見病用藥價格之所以居高不下，其關鍵因素并非企業經常提及的成本高和患者人群少，而是由于以下兩點原因。

一是罕見病用藥的稀有性促進了企業壟斷地位的形成，進而帶來了罕見病用藥的高定價，而市場競爭的缺乏進一步加劇了高定價的持續。罕見病用藥市場雖然相對較小，但還遠未達到飽和，很多罕見病甚至處于無藥可醫的狀態，2018年5月，國家衛生健康委等5部委聯合發布《第一批罕見病目錄》，納入121種病種。在中國大陸上市的治療藥物，僅涉及53種病種。罕見病用藥一旦上市就意味著充足的市場占有率和強勢的定價話語權。二是由于國外市場承受能力較強，國際價格體系對罕見病用藥的定價普遍較高，且其選票制的政治背景使得決策者沒有動力也沒有有效手段去降低罕見病用藥價格，導致當前全球始終未形成一個合理的降價共識和機制。歐美發達國家的經濟水平較高，支付能力強，并且對于政府來說由于患者絕對數量少，其負擔輕，如英國雖然將ICER閾值定位遠高于普通疾病，但根據英國對于罕見病的定義（患病率低于1/50000）其單病種罕見病人數僅約為1100人，醫療體系完全可以負擔的起這部分資金，政府沒有必要冒險去進行較為徹底的罕見病用藥定價機制改革。此外政府受企業輿論控制的問題較為嚴重，在同等經濟發展水平的國家中，如果不能保證一致的罕見病用藥價格體系，可能會被罕見病領域企業大肆宣傳。

4.總結

當前，社會各界對罕見病用藥定價的認知偏差極大的影響了一些藥物的定價合理性，導致一些藥物上市后，患者始終買不起，加劇了社會的不穩定性。企業應該重新審視罕見病用藥定價的影響因素，將利潤率控制在一個合理的范圍內，以實際行動努力實現醫�；�金可持續、企業獲得合理利潤回報和罕見病患者用藥可及的共贏。

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