深度 | 丙肝是小��？丙肝獲諾獎的前世今生

• 日期：2020/10/7
• 來源：梅斯醫學綜合報道

導語：事實上丙肝是全球嚴重的公共衛生問題。

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北京時間10月5日傍晚，諾貝爾委員會秘書長Thomas Perlmann在瑞典斯德哥爾摩的卡羅琳醫學院（Karolinska Institute）宣布了2020年諾貝爾生理學或醫學獎獲獎名單，本年度將授予三位美國和英國科學家Harvey J.Alter、Michael Houghton、Charles M.Rice，以表彰他們“發現丙型肝炎病方面做出的杰出貢獻，他們在與血源性肝炎的斗爭中做出了決定性的貢獻。血源性肝炎是導致全球患者肝硬化和肝癌的主要全球性健康問題。由于新冠病毒大流行，今年的醫學獎尤為重要，這凸顯了醫學研究對全球社會和經濟的重要性。

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諾貝爾獎委員會指出，Harvey J. Alter，Michael Houghton和Charles M. Rice做出了開創性發現，從而鑒定出一種新型病毒，即丙型肝炎病毒。在開展工作之前，發現甲型和乙型肝炎病毒是向前邁出的關鍵步驟，但大多數血源性肝炎病例仍無法解釋。丙型肝炎病毒的發現揭示了剩余的慢性肝炎病例的病因，并使開發血液檢測和抗病毒藥物成為可能，這種病有史以來第一次可以治愈，這為從世界人口中消除丙型肝炎病毒帶來了希望，挽救了數百萬人的生命。

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丙型肝炎是一種經血液傳播的丙型肝炎病毒「hepatitis C virus (HCV)」導致的，可引起急性和慢性嚴重肝炎，其嚴重程度從持續數周的輕度疾病到嚴重的終生慢性疾病。大多數急性HCV感染的人（80％）沒有癥狀，如果出現癥狀，則它們與其他形式的急性病毒性肝炎沒有區別，并且可能包括食欲不振，腹痛，疲勞，惡心，黑尿和黃疸。對于患有慢性HCV感染的人，最常見的癥狀是疲勞。通常通過共用或重復使用的針頭和注射器以及受感染的輸血和性行為傳播導致血液暴露。
 

全球丙型肝炎病毒感染率情況，The Polaris Observatory HCV Collaborators. Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2:161–76

據世衛組織統計，全球HCV的感染率約為3%，估計全球約有7100萬丙型肝炎患者（我國一千萬左右），每年約有40萬人死于這種慢性感染，受影響最大的區域是世衛組織東地中海區域和世衛組織歐洲區域，估計2015年的流行率分別為2.3%和1.5%。世衛組織其他區域丙型肝炎病毒感染率從0.5%到1.0%不等。

一旦感染丙型肝炎病毒，就可以在數年甚至數十年的時間內悄悄侵蝕肝臟的功能，這種進展在臨床上通常是沉默的，直到疾病的晚期由于嚴重的炎癥或癌癥而爆發才出現肝病癥狀。

有80%丙型肝炎感染者轉為慢性丙型肝炎，其中慢性感染20-30年后，約10％-20％的人會發展為肝硬化，每年有5%的患者會發展為肝癌。但是許多國家/地區并未定期進行檢測，在低收入國家檢測率仍低于10％。長期的肝炎感染可能很難治療，許多感染了丙型肝炎病毒的人需要進行肝移植。

三名獲獎者的工作為丙型肝炎病毒的高度準確而有效的血液篩查奠定了基礎。在世界許多地方，對血液進行肝炎篩查已使輸血后肝炎的發生率降至接近零。盡管如此，大多數攜帶丙型肝炎病毒的人仍未得到診斷，有超過五千萬丙型肝炎患者并未意識到其已感染。

 

Liu Z, Jiang Y, Yuan H, Fang Q, Cai N, Suo C, Jin L, Zhang T, Chen X. The trends in incidence of primary liver cancer caused by specific etiologies: Results from the Global Burden of Disease Study 2016 and implications for liver cancer prevention. J Hepatol. 2019 Apr;70(4):674-683. doi: 10.1016/j.jhep.2018.12.001. Epub 2018 Dec 11. PMID: 30543829.IHME，GBD
 
國際癌癥研究機構（IARC）資料表明，2018年全球肝癌新發人數超過84萬，因肝癌導致的死亡人數約為78萬。其中，約一半的肝癌新發病例發生在我國，給全球與我國造成了極為沉重的疾病負擔。
 
復旦大學陳興棟與張鐵軍團隊此前系統分析了1990至2016年間，195個國家和地區的肝癌發病模式。發現HBV感染依然是世界范圍內導致肝癌的主要病因，其占比超過40%，在東亞和西非地區，這一比例超過50%；在高收入的日本、韓國、新加坡、美國等國家，HCV是導致肝癌的主要病因；在澳洲以及西歐國家，酒精性肝癌則占比最高。聯合團隊進一步對肝癌發病率變化趨勢進行分析發現，全球范圍內，由HCV導致的肝癌發病率增速最快，我們不得不去重視這個問題。
 
關于丙肝發病情況，值得關注的是今年諾獎頒給“丙肝”出現了一個小插曲，北京大學講席教授饒毅昨日晚間在“饒議科學”微信公眾號撰文指出，“今年諾貝爾醫學獎有奇怪之處”。他指出，奇怪之一是諾獎給了研究一個相對罕見疾病的科學家——丙型肝炎發病率較低，長期不受重視，這個：“奇怪”受到讀者廣泛質疑，饒毅后在微信留言道歉稱，把1980年代的丙肝發病率當成現在的發病率了。

丙型肝炎病毒模型結構與基因

丙型肝炎病毒是肝臟炎癥、肝硬化和肝臟癌癥（原發性肝癌）的主要原因。當前沒有有效的丙型肝炎疫苗。但是，這一領域的研究正在進行中，包括Michael Houghton博士在內的世界各地的研究人員正在研究一種可以預防未來丙型肝炎病毒感染和疾病的疫苗。即使是最初未能通過審批的丙型肝炎藥物Remdesivir也已在新冠大流行時代找到了新用途變被美國FDA緊急授權用于治療重癥新冠患者。

2016版《丙型肝炎感染者的篩查，護理和治療指南》，WHO

  HCV基因型的全球分布，WHO

HCV療法領域持續快速發展，并且自從世衛組織于2014年發布第一份《丙型肝炎感染者的篩查，護理和治療指南》以來，被稱為直接作用抗病毒藥（DAA）的藥物正在改變HCV的治療方法，使人們可以口服給藥，持續時間較短（短至八周），治愈率高于90％。
 
肝炎有兩種主要形式。一種形式是由甲型肝炎病毒引起的急性疾病，這種病毒是由受污染的水或食物傳播的。另一種是由乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒引起的血源性肝炎通常是一種慢性疾病，可能會發展為肝硬化和肝細胞癌。

 

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許多肝炎病毒可導致一系列肝臟健康問題，甲型肝炎病毒通常不會對其感染的人產生長期影響。而乙型肝炎病毒則傾向于在體內徘徊，并導致全世界數億慢性感染，其中許多仍未被診斷。

乙型肝炎病毒的發現使Baruch Blumberg于1976年獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。Baruch Blumberg和�？怂蛊跛拱┌Y中心（Fox Chase Cancer Center）的同事們于1967年發現了這種病毒，開發了用于檢測該病毒的血液檢測方式，并于1969年發明了第一批乙肝疫苗，1981得到美國FDA審批，這是第一種能夠預防人類癌癥的疫苗。

Baruch Blumberg博士在1976年的諾貝爾頒獎典禮上

最初，Baruch Blumberg對個人對疾病的易感性的遺傳變異感興趣。他對來自不同國家的血液樣本進行的研究發現了一種神秘的蛋白質，該蛋白質后來被證明是長期尋求的乙型肝炎病毒的外殼。

而丙型肝炎的檢測和治療也都始于能夠識別該病毒的存在。因此，丙型肝炎病毒的發現具有決定性意義。

這三位科學家將近一個半世紀的時間為科學服務。Harvey J. Alter在國立衛生研究院（NIH）臨床中心輸血醫學系擔任高級研究員期間發現了丙型肝炎。Michael Houghton于1989年在加利福尼亞的一家生物技術公司工作時取得了突破性的發現。Charles M.Rice則一直擔任洛克菲勒大學丙型肝炎研究中心的科學和執行主任，直到2018年他還一直活躍。

從左起，分別獲得2020年度諾貝爾醫學獎的Harvey J. Alter，Michael Houghton和Charles M. Rice，來源：Rhoda Baer/National Institutes of Health, Richard Siemens/University of Alberta

Harvey J. Alter進行的輸血相關性肝炎的方法研究表明，未知病毒是導致慢性肝炎的常見原因。1970年代，Alter帶領一組科學家發現，大多數輸血后肝炎病例都無法與A型或B型病毒相關聯，這暗示了存在尚未發現的病原體。

Michael Houghton使用未經檢測的策略來分離名為丙型肝炎病毒的新病毒基因組。在1980年代，Michael Houghton與兩位同事Qui-Lim Choo和George Kuo成為第一個識別并正式將丙型肝炎病毒稱為傳染病元兇的人。這項工作促成了丙型肝炎病毒診斷檢測的發展，使醫生和研究人員首次能夠篩查潛在患者。

隨后，Alter博士和Houghton博士因他們的工作而獲得了2000年拉斯克臨床醫學研究獎。

圣路易斯華盛頓大學的研究員Charles M. Rice則提供了最后證據，證明僅丙型肝炎病毒即可引起肝炎。Charles M. Rice以及同事指出，丙型肝炎病毒基因組末端的一個先前未知的區域，他們懷疑這可能對病毒復制很重要。

Rice還觀察到分離出的病毒樣本中的遺傳變異，并假設其中一些可能會阻礙病毒復制。通過基因工程，Rice團隊研究產生了丙型肝炎病毒的RNA變異體，其中包括病毒基因組的新定義區域，并且沒有失活的遺傳變異。將這種RNA注射到黑猩猩的肝臟中后，在血液中檢測到病毒，并觀察到與慢性病患者相似的病理變化。這是僅丙型肝炎病毒可能導致無法解釋的輸血介導的肝炎病例的最終證據。

Charles M. Rice博士的基因實驗為科學家對這種病毒的理解增加了重要的細節，表明該病毒可以在實驗室中分離出來，并在動物宿主（黑猩猩）中引起疾病。這些研究將丙型肝炎病毒確定為負責神秘的“非A，非B”肝炎病例的唯一傳染原，并為以后的研究建立了至關重要的動物模型。

諾貝爾獎獲得者發現的丙型肝炎病毒是正在進行的與病毒性疾病斗爭的里程碑式成就。由于他們的發現，現在可以對該病毒進行高度敏感的血液檢查，并且這些檢查基本上已經消除了世界許多地方的輸血后肝炎，從而大大改善了全球健康狀況。他們的發現還使針對丙型肝炎的抗病毒藥物得以快速發展。歷史上首次可以治愈該病，這為從世界人口中根除丙型肝炎病毒帶來了希望。為了實現這一目標，將需要國際努力來促進血液檢測和在全球范圍內提供抗病毒藥物。

Vaccines 2019, 7(4), 204; https://doi.org/10.3390/vaccines7040204

獲獎者直到最近仍然活躍于學術界中，Houghton博士及其同事在《疫苗》發表的2019年文章中研究了細胞對疫苗中兩種佐劑的應答的壽命。

Charles Rice及其同事撰寫的一項研究題為“Visualization of Positive and Negative Sense Viral RNA for Probing the Mechanism of Direct-Acting Antivirals against Hepatitis C Virus”（正向和負向病毒RNA的可視化，以探索直接作用抗丙型肝炎病毒的機制）于2019年11月發表在《病毒》雜志上。

  

Viruses 2019, 11(11), 1039; https://doi.org/10.3390/v11111039

獲獎者主要發表文獻：

Alter HJ, Holland PV, Purcell RH, Lander JJ, FeinstoneSM, Morrow AG, Schmidt PJ.
Posttransfusion hepatitis after exclusion of commercial and hepatitis-B antigen-positive donors. Ann Intern Med. 1972; 77:691-699.
 
Feinstone SM, Kapikian AZ, Purcell RH, Alter HJ, Holland PV. Transfusion-associated
hepatitis not due to viral hepatitis type A or B. N Engl J Med. 1975; 292:767-770.
Alter HJ, Holland PV, Morrow AG, Purcell RH, Feinstone SM, MoritsuguY. Clinical and
serological analysis of transfusion-associated hepatitis. Lancet. 1975; 2:838-841.
 
Alter HJ, Purcell RH, Holland PV, Popper H. Transmissible agent in non-A, non-B hepatitis. Lancet. 1978;1:459-463.
 
Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW, Houghton M. Isolation of a cDNA
clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science. 1989; 244:359-362.
 
Kuo G., ChooQL, AlterHJ, GitnickGL, Redeker AG, Purcell RH, Miyamura T, Dienstag JL, Alter CE, Stevens CE, Tegtmeier GE, Bonino F, Colombo M, Lee WS, Kuo C., Berger K, Shuster JR, Overby LR, BradleyDW, HoughtonM. An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A, non-B hepatitis. Science. 1989; 244:362-364.
 
Kolykhalov AA, Agapov EV, Blight KJ, Mihalik K, Feinstone SM, Rice CM. Transmission of hepatitis C by intrahepatic inoculation with transcribed RNA. Science. 1997; 277:570-574.

 

2020年諾貝爾生理學或醫學獎

Harvey J. Alter于1935年出生于紐約。他在羅切斯特大學醫學院獲得醫學學位，并在斯特朗紀念醫院和西雅圖大學醫院接受內科醫學培訓。1961年，他加入美國國立衛生研究院（NIH），擔任臨床助理。他在喬治敦大學工作了數年，然后于1969年返回NIH，擔任臨床中心輸血醫學系的高級研究員。

Michael Houghton出生于英國。他于1977年在倫敦國王學院獲得博士學位。他于1982年加入GD Searle＆Company，之后于1982年移居加利福尼亞州埃默里維爾的Chiron公司。他于2010年移居艾伯塔大學，目前是加拿大杰出病毒學研究主席和李嘉誠病毒學教授，在艾伯塔大學任教。他還是李嘉誠應用病毒學研究所所長。

Charles M. Rice于1952年出生在美國加州首府薩克拉門托（Sacramento）。他于1981年在加州理工學院獲得博士學位，并于1981年至1985年期間接受了博士后培訓。他于1986年在圣路易斯華盛頓大學醫學院成立了研究小組，并于1995年成為正式教授。自2001年以來，他一直擔任紐約洛克菲勒大學的教授。在2001年至2018年期間，他一直是洛克菲勒大學丙型肝炎研究中心的科學與執行主任，并一直活躍在該中心。

諾貝爾獎委員會通常會認可基礎科學，而基礎科學為當今普遍使用的實際應用奠定了基礎。在同一領域工作的幾位科學家分享獎項是很常見的。去年，英國科學家彼得·拉特克利夫（Peter Ratcliffe）和美國人威廉·凱林（William Kaelin）和格雷格·塞梅扎（Gregg Semenza）因發現人體細胞如何感知和應對低氧水平的細節而獲獎。

 

2019年諾貝爾生理學或醫學獎

今年諾貝爾獎項包括一枚金牌和1000萬瑞典克朗（約合111.8萬美元）的獎金，比2019年增加100萬瑞典克朗，以適應通貨膨脹。該獎的獲得者是瑞典發明家阿爾弗雷德·諾貝爾（Alfred Nobel）于124年前留下的遺贈。

阿爾弗雷德·諾貝爾對生理學和醫學的興趣是來自真正的科學精神。在他的實驗室筆記本中，他經常記下應該被“緩解或治愈疾病”的想法。他對麻醉感興趣，并列出了可能用于此目的的物質和酒精。他還考慮了靜脈注射麻醉劑，以替代當時常用的乙醚和氯仿麻醉。諾貝爾還花了很多時間對硝酸甘油的各種試驗，認識到硝酸甘油是一個重要的醫學和環境問題。

事實上硝酸甘油英國醫生勞德·布倫頓（Lauder Brunton）已于1867年發現可有效緩解心絞痛的疼痛。1890年，諾貝爾的醫師推薦使用硝酸甘油作為治療心臟病的藥物時，他拒絕了。

 

1998年諾貝爾生理學或醫學獎

 

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1998/7551-furchgotts-sandwich

硝化甘油現已用于治療心絞痛100多年，沒有人知道其生理作用機理。多虧了獲得1998年諾貝爾生理學或醫學獎的羅伯特·富希格特，路易斯·伊格納羅和費瑞德·穆拉德的共同努力，我們現在知道硝酸甘油的作用是釋放一氧化氮（NO）氣體在血管內表面的內皮細胞層中釋放，并擴散到平滑肌細胞層，觸發其肌絲松弛。從而導致血管變寬，允許更多的血液通過。改善的循環意味著為心肌提供更多的氧氣，并且減輕了疼痛。

關于更多諾貝爾生理學或醫學獎信息可以參考梅斯醫學整理的“百年諾貝爾生理或醫學獎（1901-2020）”。