【打卡】【112】乳腺外佩吉特�、�

• 日期：2023/5/24
• 來源：一只皮膚科小萌新

摘要
乳腺外佩吉特�。‥MPD）是一種罕見的皮膚惡性腫瘤。這種疾病通常影響 60-80 歲的老年人，最常見于絕經后的高加索女性和亞洲男性。EMPD 表現出對生殖器和肛周區域的偏好，并且可能與鄰近器##官中的潛在癌有關。EMPD 在診斷和管理方面都提出了挑戰。通常根據經驗將其視為各種皮炎，正確的診斷通常會延遲很多年。診斷后，應開始廣泛搜索相關的惡性腫瘤。如果活檢發現侵襲性疾病，前哨淋巴結活檢可指導進一步治療。在考慮組織保留能力和疾病復發時，莫氏顯微手術似乎優于廣泛的局部切除。非手術干預也得到了不同的結果。無論采用何種治療方法，都建議進行長期隨訪，以監測局部疾病復發、內部惡性腫瘤的發展、區域淋巴結病或遠處轉移。
簡介
乳腺外佩吉特病 (EMPD) 是一種罕見的上皮內腺癌。1889 年，Radcliffe Crocker 描述了首例影響陰莖和陰囊的 EMPD，發現該病例與潛在的膀胱癌有關。由于其罕見，EMPD 的確切發病率未知。EMPD 通常影響 60-80 歲的老年人，65 歲的發病率最高。最常見的受影響群體是絕經后高加索女性和亞洲男性，女性多于 3:1.1,家族性發生相當罕見，在日本和英國文獻中僅發現 7 例報告病例。
臨床表現
雖然 EMPD 的起源仍有爭議，但 EMPD 主要影響那些大汗腺濃度高的區域，包括生殖器皮膚、腋窩和肛門。外陰是最常受影響的區域，幾乎占65% 的 EMPD 病例。盡管外陰受累的頻率很高，但 EMPD 僅占所有外陰惡性腫瘤的大約 1-2%。4% 到 17% 的外陰 EMPD 與潛在的皮膚附件癌有關，其中 11% 到 20% 的病例與陰道癌、結腸癌、直腸癌或泌尿婦科結構癌有關。肛周受累包括 20% 的 EMPD 病例男女兩性，相關潛在惡性腫瘤的發病率最高。7 報告的潛在惡性腫瘤發病率從 33% 到 86% 不等，通常是直腸癌或輸卵管卵巢癌。男性生殖器受累占 EMPD 病例的 14%， 11% 的病例與前列腺、睪丸和膀胱腫瘤有關。5 盡管會陰部和生殖器占優勢，但據報道 EMPD 發生在濃度低得多或完全沒有大汗腺的區域，例如腹部、眼瞼和臉頰。這種情況極為罕見，被稱為“異位 EMPD”。關于這種情況如何發生的理論是基于這樣的信念，即佩吉特細胞來源于能夠分化為大汗腺或外分泌腺的多能發芽細胞（取決于刺激）。EMPD 的原發性病變模仿各種皮炎，如濕疹、擦傷、牛皮癬或真菌感染。通常表現為界限清楚的紅斑，病變也可能表現出繼發性變化，包括鱗屑、潰瘍，甚至出血 3-5（圖 1 和 2）。在亞洲患者中，臨床醫生必須意識到色素減退的斑塊或斑塊可能代表 EMPD 的原發性或復發性病變。EMPD 傾向于顯示多灶性生長，并亞臨床延伸到看似正常的皮膚，因此在嘗試獲取清晰的手術切緣。有時，EMPD 可能會同時出現涉及肛門生殖器和腋窩區域的病變（稱為雙重、三重或同步 EMPD）。13 發生這種情況的確切機制尚不清楚。雖然多個 EMPD罕見的是，當遇到 EMPD 時，對這些區域進行徹底的身體檢查極為重要。生殖器 EMPD 的一種獨特表現被稱為“褲下型紅斑”。這種臨床特征始于腹股溝，并蔓延到內衣覆蓋的區域。被認為是由于淋巴浸潤，它預示著預后不良，因為它與遠處轉移有關。在 Murata 等人描述的 6 例病例中，所有表現出內褲型紅斑的患者均死于遠處器##官轉移。14 EMPD 的病變可能完全無癥狀，或可能產生不同程度的瘙癢、灼熱或壓痛。由于癥狀的非特異性性質，在病程早期通常不會懷疑 EMPD，而是經驗性地用皮質類固醇或抗真菌劑治療。毫不奇怪，EMPD 對這些常規療法沒有反應。當癥狀或病變持續存在且經驗性治療失敗時，應提醒臨床醫生考慮替代診斷并進行進一步研究。最終，皮膚活檢是診斷 EMPD 的必要條件。不幸的是，正確的診斷通常平均延遲 2 年，有報告延遲長達 10 年或更長時間。

 

圖 1 79 歲高加索男性右后陰囊大面積紅斑糜爛斑塊

 

圖 2 77 歲男性右腋下無癥狀粉紅色斑塊伴輕微鱗屑

組織學評估
組織病理學檢查是診斷 EMPD 的重要工具�；顧z分析應包括常規蘇木精和伊紅染色以及免疫組織化學染色。特征性的佩吉特細胞是大的、圓形的、非典型的上皮內細胞，含有淡染的空泡狀細胞質和突出的細胞核。大的細胞質空泡是由于大量的粘蛋白，組織化學染色很容易識別例如 PAS/alcian blue。特異性免疫組織化學染色可用于識別 Paget 細胞，區分 EMPD 的原發性和繼發性形式，以及排除其他鑒別診斷，如朗格漢斯細胞組織細胞增生癥、鱗狀細胞癌原位（鮑文氏�。�、無色素性黑色素瘤和蕈樣肉芽腫。細胞角蛋白染色（如 CK7 和 CK20）可用于幫助對 EMPD 進行分類并預測是否存在潛在的惡性腫瘤。CK7 是 EMPD 的敏感（盡管非特異性）標志物。CK20 傾向于存在于胃腸道和尿路上皮道的許多癌中。因此，原發性 EMPD 通常會染色 CK7+ 和 CK20，而繼發性 EMPD 通常會染色 CK7+ 和 CK20+。大囊性病液蛋白 (GCDFP-15) 在沒有潛在惡性腫瘤的 EMPD 病例中強烈表達。據報道，癌胚抗原 (CEA) 在 67% 的尿路上皮中具有免疫反應性癌和超過 90% 的結直腸腺癌。由于大多數原發性外陰 EMPD 病例對 CEA 具有免疫反應性，因此 CEA 的免疫組織化學染色在區分原發性和繼發性外陰 EMPD 時幾乎沒有益處。EMPD 的其他可靠標志物包括 EMA 和 PAS。
遺傳和蛋白質表達譜
EMPD 病變的遺傳特征已成為重要的預后因素。HER2、Ki-67、cyclin D1 和 MUC5AC 是最近研究中的標志物。癌蛋白 HER2 似乎是 EMPD 中研究最多的基因改變之一，這可能是由于其治療潛力和與乳腺佩吉特病 (MPD) 的關系。HER2 在 70-100% 的 MPD 病例中過度表達；然而，在 EMPD 中報告的 HER2 過表達率各不相同。、 在最近的一項研究中，HER2 過表達和 ERBB2（編碼 HER2 的基因）的擴增在侵襲性疾病病例中更為常見。這種情況還與大量淋巴結轉移相關。Aoyagi 等人。觀察到與原位病變相比，Ki-67 和 cyclin D1 在侵襲性病變中的表達水平顯著升高。此外，與僅表達 Ki-67 或 cyclin D1 的病變相比，同時表達 Ki-67 和 cyclin D1 的病變更可能具有侵襲性。MUC5AC 是另一個經常在侵襲性和轉移性病變中表達的基因。MicroRNAs (miRNAs ) 是有助于癌癥發展的小型非編碼 RNA。在最近的一項研究中，與來自正常表皮和頂泌腺的細胞相比，發現 miR-375、miR-31 和 miR-31* 在 Paget 細胞中上調。因此，miR-375、miR-31 和 miR-31* 可能有助于 EMPD 的發展，并可能作為 EMPD 的生物標志物
惡性腫瘤篩查
一旦確定 EMPD 的診斷，應對潛在惡性腫瘤進行廣泛調查，因為 30% 或更多的病例可能并發相關惡性腫瘤 （表 1）。根據所涉及的解剖位置，某些潛在的惡性腫瘤可能會更頻繁地出現。例如，肛周病變更常與肛門癌或結直腸癌相關。因此，根據患者的性別，應考慮的適當研究包括乳房 X 光檢查、子宮頸抹片檢查、盆腔超聲檢查、膀胱鏡檢查、結腸鏡檢查、以及腹部和骨盆的計算機斷層掃描。
術前檢查
浸潤深度和皮外受累（淋巴血管結構或遠處轉移）已被證明可預測 EMPD 的不良預后。因此，已研究通過前哨淋巴結活檢 (SLNB) 檢測顯微鏡下轉移以確定是否淋巴結狀態影響生存。哈塔等人�；仡櫫� 13 例原發性 EMPD，他們也接受了 SLNB。他們發現四名皮膚浸潤患者中有三名在 SLNB 上也有淋巴結轉移。他們的結果與預后良好相關，因為 9 例 SLNB 陰性病例在隨訪期間（3-50 個月）無病，4 例 SLNB 陽性病例中有 3 例也有內臟或遠處轉移。最近，Ogata 等人。在他們對 59 例接受 SLNB 的原發性 EMPD 病例的回顧性研究中證明了類似的發現。在他們的研究中，淋巴結狀態會影響生存率，因為 SLNB 陰性的 5 年生存率為 100%，而淋巴結受累僅為 24%。有趣的是，他們還發現所涉及節點的數量具有預后意義。有兩個或更少轉移淋巴結的患者的 5 年生存率為 100%，而當涉及三個或更多淋巴結時為 0%。另一方面，Fujisawa 等人。對 151 例侵襲性 EMPD 進行了回顧性研究。其中，107 例無臨床淋巴結腫大的患者接受了 SLNB，其中 16 例顯示淋巴結受累。同樣，浸潤深度是陽性 SLNB 的重要預測因素。然而，在他們的研究中，SLNB 陽性和陰性患者的估計生存率非常相似。他們認為早期發現淋巴結受累和隨后的全淋巴結切除可能會提高這些病例的生存率。32 大多數作者同意，鑒于該程序的相對安全性，在侵襲性疾病的病例中應考慮 SLNB懷疑。在小型研究中，正電子發射斷層掃描計算機斷層掃描 (positron emission tomography-computed
tomography，PET-CT) 已被證明可用于確定疾病范圍和揭示遠處轉移。然而，與黑色素瘤分期相似，PET-CT 檢測微觀轉移的敏感性取決于腫瘤大小。
手術治療
廣泛局部切除 (WLE) 長期以來一直被認為是治療 EMPD 的金標準。然而，由于 Paget 細胞的多灶性和不連續的亞臨床擴展，據報道，令人失望的復發率在 30% 到 61% 之間。因此，已經努力提高 WLE 的療效和減少管理 EMPD 所需的毀容程序的數量。尚未就外觀健康的皮膚的標準手術切緣達成一致，建議范圍為 1 到 5 厘米。由于大多數 EMPD 病例往往涉及生殖器，因此在切除最少數量的切緣的同時獲得清晰的切緣組織是一個明顯的目標。36 冷凍切片分析已被用作提供更好的邊緣控制的一種手段，盡管對于這種評估的效用存在不同的意見。
對于冷凍切片引導的 WLE，Zhu 等人。在陰莖陰囊 EMPD 中實現了 16% 的可接受復發率。然而，Black 等人。報道疾病復發和邊緣狀態之間沒有相關性。在他們對 28 名外陰 EMPD 患者的系列研究中，70% 的切緣陽性患者和 38% 的切緣陰性患者發生復發。最終的切緣控制以莫氏顯微手術 (MMS) 的形式出現。由于加工技術的原因，傳統的冰凍切片分析只能觀察到實際手術切緣的 0.1-1.0%，而莫氏手術則可以觀察到近 100% 的切緣。MMS 已成為金標準用于去除某些皮膚可以cers。
然而，由于 EMPD 的罕見性，MMS 在 EMPD 管理中的療效仍在研究中。1991 年，Coldiron 報告了 6 例用 MMS 治療的生殖器 EMPD。在所有病例中，都有遠遠超出臨床邊緣。他們注意到在隨訪期間復發了兩例。在他們的報告中，他們還審查了一項發給莫氏顯微外科學院所有 202 名成員的調查結果。根據調查答復，他們確定了 48 例接受 MMS 治療的 EMPD。其中，48 例中有 11 例復發，復發率為 23%，低于當時文獻中 MMS 33% 的復發率。O'Connor、Hendi 和 Bae 進行的類似研究也試圖確定 MMS 與 WLE 在 EMPD 管理中的療效。奧康納等人。對 1976 年至 2001 年間治療的 95 例病例進行了回顧性研究。其中 12 例接受了 MMS，平均隨訪 24 個月時，12 例中只有 1 例 (8%) 復發。在接受 WLE 治療的患者中，83 人中有 18 人 (22%) 在平均隨訪 65 個月時復發。2004 年，Hendi 等人�；仡櫫怂麄冇� MMS 治療 27 例 EMPD 的經驗。3其中，19 例是原發性腫瘤，8 例是以前用 WLE 治療過的復發性病變。在平均 59.2 個月的隨訪中，主要組 19 人中有 3 人（16%）復發。在之前接受過 WLE 的患者中，8 人中有 4 人（50%）在 MMS 后復發，復合復發率為 27 人中有 7 人（26%）。所有 7 個復發性病灶均使用 MMS 治療，平均隨訪 76.2 個月，均未復發，這表明 MMS 可作為復發性病灶的補救治療。
有趣的是，在他們的分析中，他們確定在 97% 的情況下，需要去除 5 厘米的正常皮膚邊緣才能獲得顯微鏡下清晰的邊緣，而 2 厘米的邊緣只會清除 59%。因此，對于不能使用 MMS 的情況，作者建議留出 5 厘米的邊距。最近，Bae 等人。對比較 MMS 和 WLE 之間復發率的 8 項研究進行了匯總分析。 接受 MMS 治療的 90 名患者中有 11 名（12.2%）復發，估計 5 年無腫瘤率接近 84%。 2017 年，Kim 等人。報告 19 例 MMS 復發中有 2 例（11%）與 WLE 45 例復發中有 16 例（36%）相比。  當直接比較 MMS 和 WLE 時，估計 5 年無復發率提高了近 40%風險比為 0.23 的生存率。雖然復發仍然是一個問題，但從這些最近的研究結果來看，MMS 似乎是 EMPD 手術治療的優越形式。偵察活檢已被用于提高 MMS 和 WLE 的功效。 這種活檢取自臨床累及邊緣橫向 1 至 5 cm 的任何地方（圖 3）。阿佩特等人。在 MMS 之前對 5 名患者進行了探查活檢，活檢顯示 5 例病例中有 4 例存在亞臨床延伸。
 建議的好處包括：增加術前知識、提高效率、減少 MMS 階段、降低發病率、更好地規劃重建和改善患者關于期望的咨詢。盡管提出了這些好處，但 Kaku-Ito 等人最近進行的一項回顧性研究。表明偵察活檢可能并不總是必要的 在明確定義的 EMPD 的情況下，在進行的 810 例活檢中，只有 13 例 (1.6%) 的 Paget 細胞呈陽性。對于邊界不明確的 EMPD，在 165 例活檢中，只有 8 例 (4.6%) 顯示出 Paget 細胞。有趣的是，當比較術前接受過活檢的患者和未接受過活檢的患者的切緣陽性率時，陽性率沒有顯著差異。
作者得出結論，在明確定義的 EMPD 或可獲得 2 cm 的手術切緣時，探查活檢沒有益處。然而，對于定義不明確的 EMPD 病例，當手術切緣必須小于 2 cm 時，可能會使用探查活檢。
確定手術前實際切緣的替代方法包括局部 5-氟尿嘧啶和 d-氨基乙酰丙酸光動力治療，然后是 Wood's 光。另一個需要考慮的手術問題是在 SLNB 的情況下需要淋巴結清掃 (LND)是積極的。Tsut sumida 等人。試圖確定 LND 的適應癥EMPD.47 他們確定了 34 名 EMPD 患者，并根據病理腫瘤浸潤情況將他們分為四組：原位癌 (CIS)、真皮乳頭狀微浸潤 (MIPD)、網狀真皮浸潤 (IRD) 和皮下浸潤組織（IST）。在患有 CIS 或 MIPD 的患者中，沒有進行 LND，隨后沒有患者死于該疾病。在六名 IRD 患者中，四名接受了 LND。六名患者中有三名出現淋巴結轉移并最終死亡。在 6 名 IST 患者中，所有患者均接受了 LND。六名患者均出現淋巴結轉移并死于該病。如前所述，他們的結果再次證明了腫瘤侵襲水平與疾病預后的相關性。根據他們的結果，作者推薦在淋巴結活檢陽性時進行治療性 LND。在沒有臨床或病理淋巴結轉移的 CIS 或 MIPD 病例中，LND 被認為是不必要的。然而，在沒有臨床或病理淋巴結轉移的 IRD 或 IST 病例中，強烈推薦選擇性 LND。雖然先前的研究提出了 LND 用于 EMPD 的適應癥，但它未能證明 LND 是否提供任何生存益處。在回顧性審查中，范寧等人。報告了 12 名侵襲性病變被分類為“微創”或“深侵襲”的患者。12 名患者均未接受 LND，最終沒有人死于該病。
 由于 EMPD 是一種罕見的疾病，需要更多的證據來確定 LND 是否能提高生存率。非手術干預 對于不愿接受手術治療或不適合手術的患者，局部化療、光動力治療和放射治療等替代治療方式可能是有益的。外用咪喹莫特已顯示出作為手術可行替代方案的前景。通過刺激多種細胞因子的產生，咪喹莫特激活免疫系統產生抗腫瘤作用。多項研究報道，局部使用 5% 咪喹莫特乳膏對 EMPD 有效，緩解率從 52% 到 100%，并且復發率提高至 20%.49-52 在 Sawada 等人最近的一項前瞻性研究中，咪喹莫特的反應率為 100%，9 名患者中有 5 名達到完全反應（完全臨床或組織病理學緩解）。達到完全緩解的 5 名患者中，有 3 名最終復發，這表明即使在組織病理學證實完全緩解的情況下，長期觀察的重要性。52 盡管咪喹莫特有益處，但仍有不愉快的局部和全身副作用，如紅斑、糜爛、發燒和流感樣癥狀的發生率超過 50%。由于咪喹莫特的良好結果僅在相對較小的隊列中看到，因此需要進一步的試驗來確認療效并制定治療指南。
光動力療法 (PDT) 是一種利用光反應藥物（例如 d-氨基乙酰丙酸）的非侵入性治療，這些藥物會被腫瘤細胞選擇性吸收。然后將相關區域暴露在適當波長的光下，從而產生在此過程中破壞腫瘤細胞的有毒自由基。反應率范圍為 14-50%，復發率為 38-56%。報告的主要不良反應是燒灼感和疼痛。由于大多數文獻都是由病例報告或小型病例系列組成，因此對放射治療 (RT) 在 EMPD 管理中的作用知之甚少。初步報告顯示 RT 的復發率高達 80%。然而，最近關于外陰 EMPD 的報告顯示復發率從 0% 到 35%。
濕性脫屑和皮膚萎縮是 RT 的常見并發癥。與局部治療和 PDT 類似，目前還沒有關于放射劑量和治療頻率的既定指南。在轉移性 EMPD 的情況下，尚未建立明確的化療方案。已經嘗試了多種方案，每種方案都取得了不同程度的成功。在日本文獻中，一線藥物似乎包括紫杉烷單藥治療或紫杉烷化療。Kato 等人。最近報道了多西他賽耐藥后兩名 TS-1 單藥治療患者的良好反應。由于近 60% 的 EMPD 顯示 HER2 基因擴增，曲妥珠單抗和紫杉醇在許多單獨的報告中產生了良好的反應。最近對發病機制的研究轉移性 EMPD 的研究人員已經確定了多種信號通路，這些信號通路為未來的新藥開發提供了潛在的治療靶點未來新藥開發的目標。

 

圖 3 位于 70 歲男性左側腹股溝的大粉紅色斑塊。黑色標記表示計劃在手術治療前進行活檢的地點

無論采用何種治療方法，隨訪疾病復發仍然是一個問題，因為 EMPD 可能會在最初診斷后長達 15 年復發 （圖 4）。因此，建議進行長期監測以監測局部復發、內部惡性腫瘤的發展、區域淋巴結病和遠處轉移。在基于 SEER 計劃數據的研究中，Karam 等人。觀察到，侵襲性 EMPD 患者在最初診斷后患繼發性惡性腫瘤的風險增加了 50% 以上。繼發性惡性腫瘤的性質反映了原始病變的部位。與之前報道的數據相反，他們觀察到遠處部位（膀胱、乳房等）的惡性腫瘤風險沒有顯著增加。他們的結果強調了根據原始病變部位進行密切臨床隨訪的重要性。除了仔細的體格檢查外，血清腫瘤標志物水平可能提供一種識別疾病進展和監測治療效果的方法。CEA 是許多腺癌（如結腸癌）的已知腫瘤標志物。由于 EMPD 表現出與腺癌的相似性，因此研究了血清 CEA 水平在轉移性 EMPD 病例中的效用。在一系列 76 名 EMPD 患者中，Hatta 等人。測量了 60 名患者的 CEA 水平，只有 10 名患者顯示出升高的值。發現所有 CEA 水平升高的患者都有全身 EMPD 轉移。雖然 CEA 水平似乎不能作為僅限于皮膚的 EMPD 的標志物，但 CEA 水平可能是系統性轉移或治療反應的重要指標。最近研究的另一個腫瘤標志物是細胞角蛋白 19 片段 21- 1 (CYFRA 21-1)。加藤等人。評估了 13 名患有 CYFRA 21-1 和 CEA 的患者的血清水平EMPD 治療前。診斷時，4 名患者有淋巴結受累，但無遠處轉移。所有 13 名患者的血清 CEA 水平均正常，但 13 名患者中有 6 名（46.2%）顯示 CYFRA 21-1 升高。在治療后隨訪期間，所有 6 名患者的 CYFRA 21-1 測量水平均降低。六名患者中有四名最終發展為復發和轉移性疾病。在這些患者中，CYFRA 21-1 在復發時再次顯著升高，而血清 CEA 僅在一名肝轉移患者中升高。有趣的是，在同一隨訪期間，7 名 CYFRA 21-1 水平正常的患者均未出現復發。他們的研究結果表明 CYFRA 21-1 可用于監測疾病復發和對治療的反應。

 

 

結論
乳腺外佩吉特病是一種罕見的皮膚惡性腫瘤，好發于生殖器區域，可能與鄰近器##官的潛在癌有關。EMPD 對診斷和管理都提出了挑戰。通常根據經驗將其視為各種皮炎，正確的診斷通常會延遲數年。診斷后，應開始廣泛搜索相關的惡性腫瘤。在考慮組織保留能力和疾病復發時，莫氏顯微手術似乎優于廣泛的局部切除。非手術干預也得到了不同的結果。無論采用何種治療方法，都建議進行長期隨訪，以監測局部疾病復發、內部惡性腫瘤的發展、區域淋巴結病或遠處轉移。