重磅：剛剛，輝瑞116億美金收購偏頭痛TOP1玩家

• 日期：2022/5/11
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    注：本文不構成任何投資意見和建議，以官方/公司公告為準；本文僅作醫療健康相關藥物介紹，非治療方案推薦（若涉及）。因水平有限，錯誤不可避免，或有些信息非最及時，歡迎留言指出。此文僅用于向醫療衛生專業人士提供科學信息，不代表平臺立場。

   偏頭痛（Migraine）是一種常見的神經系統疾病，可導致頭部一側或者兩側出現劇烈疼痛，相關癥狀還包括惡心、嘔吐，對光、聲音或氣味敏感。如果不加以治療，一次發作可持續4至72小時，且會反復出現，嚴重影響患者的工作與生活。偏頭痛的發病機制尚不十分明確，但受環境與遺傳因素的影響，并與家族史密切相關。全世界有超過10億人患有偏頭痛，世界衛生組織將偏頭痛列為最嚴重的十大致殘性醫學疾病之一。

   在臨床實踐中，偏頭痛常使用止痛藥進行初始治療，如布洛芬、雙氯芬酸，以及曲坦類藥物，也使用止吐藥作為輔助治療。但針對偏頭痛的預防性治療少有專門的藥物獲批，因此該領域常出現超藥物說明書用藥（off-label drug use，OLDU），如β受體阻滯劑（常用于降血壓）、抗驚厥藥（如托吡酯或丙戊酸鈉）、抗抑郁藥（如阿米替林）和A型肉毒毒素。

    一直到CGRP（降鈣素基因相關肽）這一關鍵性靶點的發現，偏頭痛的預防性治療領域才有所突破，目前CGRP受體已成為偏頭痛藥物研發的熱門靶點。藥融云數據（www.pharnexcloud.com）顯示，全球已有7款針對CGRP靶點的偏頭痛藥物獲批上市。

其中，Biohaven公司開發的NURTEC^®ODT（Rimegepant）是首個且唯一一個具有快速溶解口腔崩解片劑型的CGRP受體拮抗劑，也是目前唯一一款獲批可同時用于治療和預防偏頭痛的口服CGRP受體拮抗劑。該藥物于2020年2月首次獲得批準，用于成人偏頭痛（有或無先兆）急性治療，并于2021年5月獲批新適應癥，用于偏頭痛的預防性治療。

                       

從2020年3月正式商業推出到2021年12月31日，該產品已累計賣出5.26億美元的業績，總處方數累計達到160萬張（商業保險覆蓋率約為90%）。

      

    目前，Biohaven的NURTEC^®ODT（Rimegepant）和艾爾建（已被艾伯維收購）的Ubrelvy（Ubrogepant）在口服CGRP靶向藥物領域占據著主要的市場份額。NURTEC^®ODT（Rimegepant）在2020年5月底獲批偏頭痛預防性治療的新適應癥后，其處方量份額就在2020年8月初火速超越了Ubrelvy（Ubrogepant），建立了領導地位，截至2022年2月18日，其處方份額已達51%。

僅在美國，口服CGRP靶向藥物就是偏頭痛藥物領域增長最快的類別，2021年，口服CGRP靶向藥物在美國的凈銷售額達到了約10億美元，但卻只占了偏頭痛治療處方的5~6%。如下圖所示，與曲坦類藥物、托吡酯、CGRP單抗注射劑、肉毒素相比，口服CGRP靶向藥物顯示出強勁的增長勢頭，因此NURTEC^®ODT（Rimegepant）可以說具有龐大市場潛力。

值得一提的是，Rimegepant最初由百時美施貴寶（BMS）發現，后授權給Biohaven Pharmaceutical進行后續開發，目前該產品是Biohaven的主打產品。Biohaven Pharmaceutical（NYSE:BHVN）是一家商業化階段生物制藥公司，擁有一系列針對神經學和神經精神疾�。ò�括罕見疾�。�的創新型、處于臨床研究后期的候選產品，其中不乏潛在的first-in-class和best-in-class產品。截止2022年4月8日收盤，公司市值約84億美元，每股118.48美元。

                                      

目前，Biohaven正在積極對NURTEC^®ODT（Rimegepant）進行全球化商業布局。2021年11月9日，Biohaven與輝瑞宣布達成戰略合作，根據協議，輝瑞向Biohaven支付5億美元首付款以引進NURTEC^®ODT（Rimegepant）在美國以外地區的商業化權益，包括1.5億美元現金和3.5億美元以25%市場溢價購買Biohaven股權；同時Biohaven還有望獲得高達7.4億美元的潛在里程碑付款，以及美國以外地區凈銷售額的特許權使用費；此次交易總額高達12.4億美元，除NURTEC^®ODT之外，輝瑞還獲得了Biohaven的另一款小分子CGRP受體拮抗劑Zavegepant在美國以外地區的權益，該候選產品被開發為鼻內給藥噴霧和口服軟膠囊制劑。

  2022年5月10日，輝瑞以116億美金收購Biohaven，預期將于2023年初完成。

    

 在中國，Biohaven于2018年在上海注冊成立了一家全資子公司BioShin Limited，中文名“標新”。2020年9月完成6000萬美元A輪融資后，Bioshin宣布成為獨立的公司，擁有獨立的團隊和獨立的決策權與運營權，但同時與Biohaven簽訂了戰略合作協議，約定Biohaven將當時進入臨床階段的所有管線的亞太地區（除日本以外）的開發和商業化權益，授權給Bioshin。不過現在Biohaven仍為Bioshin的大股東。

                  

 

2022年2月14日，Biohaven和BioShin宣布在中國和韓國進行的Rimegepant（NURTEC^®ODT）偏頭痛急性治療的關鍵3期試驗BHV3000-310取得積極的頂線結果。該研究在單劑量口服Rimegepant 2小時后達到了疼痛(p＜0.0001)和最困擾的偏頭痛相關癥狀(MBS)(包括惡心、畏聲或畏光)緩解(p＜0.0001)的共同主要終點。在該研究中，患者單劑量口服75mg的Rimegepant可在45分鐘內迅速緩解疼痛和消除最困擾癥狀，在60分鐘內恢復正常功能，在90分鐘內消除疼痛；對許多患者而言，其持續療效可達48小時；同時，Rimegepant表現出良好的安全性和耐受性，與之前在美國的臨床試驗結果一致。這意味著，Rimegepant是第一個在亞太地區的關鍵試驗中顯示出積極結果的口服CGRP受體拮抗劑，該試驗結果也將作為Rimegepant在中國和韓國提交NDA申請的依據（計劃于2022下半年在中國提交NDA申請）。

  

除了Rimegepant（NURTEC^®ODT），Biohaven基于多個不同機制的平臺開發了數款處于臨床開發后期階段的產品管線，適應癥涉及偏頭痛、強迫癥、癲癇、脊髓小腦性共濟失調（SCA）、肌萎縮性脊髓側索硬化癥（“漸凍癥”，ALS）等。

CGRP平臺

基于CGRP作用機制，Biohaven還開發了第三代CGRP受體拮抗劑Zavegepant。2021年12月，該公司宣布Zavegepant鼻內噴霧制劑治療急性偏頭痛的3期臨床試驗獲得積極結果，研究顯示，與安慰劑相比，患者接受10 mg Zavegepant鼻內給藥治療2小時后，疼痛和最困擾的偏頭痛相關癥狀消除的比例顯著優于安慰劑，且在治療15分鐘時就獲得了快速的疼痛緩解，持續療效可達48小時。該產品是目前首個且唯一一個通過鼻內給藥的CGRP受體拮抗劑，有望在偏頭痛治療領域開啟非口服CGRP靶向藥物治療新時代�；�于目前獲得的積極結果，Biohaven計劃在2022上半年在美國提交Zavegepant鼻內噴霧制劑的NDA申請。Zavegepant的口服軟膠囊制劑用于偏頭痛預防性治療的2/3期試驗正在進行中，預計2022下半年獲得結果。

谷氨酸平臺

谷氨酸是一種重要的神經遞質，存在于90%以上的大腦突觸中，在大腦功能中起著重要作用，必須受到嚴格的調控，谷氨酸功能異常會破壞神經通訊，甚至導致神經細胞死亡。

基于谷氨酸在神經系統的功能機制，Biohaven開發了一種新型的谷氨酸鹽調節劑Troriluzole（BHV4157），也是活性代謝物利魯唑的一種三肽前藥（Prodrug）。目前，該公司正在開展一項3期、隨機、雙盲、安慰劑對照的平行組研究，評估Troriluzole治療脊髓小腦性共濟失調（SCA）患者48周的安全性與有效性，該試驗于2019年3月啟動，2021年第一季度完成患者入組，預計將于2022年上半年獲得結果。Troriluzole已被FDA授予治療SCA的孤兒藥資格認定與快速通道資格。

Troriluzole還被開發用于治療強迫癥（OCD）。一項2/3期雙盲、隨機、對照試驗顯示，與安慰劑相比，Troriluzole 200 mg每日給藥一次用于對標準治療方案反應不足的OCD患者進行輔助治療，患者的耶魯-布朗強迫癥狀量表（Y-BOCS）數值持續改善，雖然該試驗在12周時未達到主要終點，但在8周時顯示出顯著的差異，基于此概念驗證并與FDA溝通后，2020年12月啟動了3期試驗。目前，Troriluzole治療OCD有兩項分別針對美國和全球患者的3期試驗正在進行中，預計將于2022年下半年獲得結果。藥融云數據www.pharnexcloud.com顯示，Troriluzole國際多中心3期研究中國部分已完成受試者入組，試驗登記號CTR20212534。

髓過氧化物酶（MPO）平臺

髓過氧化物酶（myeloperoxidase,MPO）是由活化的中性粒細胞、單核細胞、組織巨噬細胞分泌的一種血紅素蛋白，能生成活性氧簇，在神經退行性疾病、炎癥和免疫介導的疾病中起著關鍵作用，包括多系統萎縮（MSA）、阿爾茨海默病、帕金森病、多發性硬化癥、缺血性和出血性中風、癲癇、抑郁癥和其他神經精神疾病。有研究揭示了MPO水平增高的有害作用，因此，抑制MPO水平可能是治療這些疾病的新方法。

Verdiperstat（BHV3241）正是一款在研口服MPO抑制劑，具有first-in-class潛力，Biohaven公司于2018年9月從阿斯利康獲得這款在研藥物的獨家開發和商業化許可。目前，Biohaven正與麻省總醫院HEALEYALS平臺共同開展一項3期、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組研究，以評估Verdiperstat在肌萎縮性脊髓側索硬化癥(ALS，“漸凍癥”)患者中的安全性與有效性，2021年11月完成患者入組，預計將于2022年中獲得結果。

Kv7平臺

2022年2月，Biohaven宣布與Knopp Biosciences旗下子公司Channel Biosciences達成最終協議，收購Channel Biosciences及其Kv7鉀離子通道靶向平臺，Kv7鉀通道是中樞神經系統過度興奮的關鍵調節因子，通過此次收購，Biohaven獲得了Channel的主要資產BHV-7000。Kv7調節劑在臨床上已顯示出明顯的療效，但受到脫靶效應的限制，而臨床前數據表明，BHV-7000可顯著降低癲癇發作頻率，而不會產生與其他抗癲癇藥物相關的復雜副作用，因此該候選產品是一款潛在的best-in-class Kv7鉀離子通道激活劑，預計將于2022年開啟首個臨床試驗，用于治療局灶性癲癇。

肌肉生長抑制素平臺

2022年2月，Biohaven宣布與百時美施貴寶簽訂全球許可協議，獲得Taldefgrobep Alfa（BMS-986089）的開發與商業化權益。該候選產品是一種新型的抗肌肉生長抑制素Adnectin藥物（Adnectin是一類新型的類抗體藥物家族）。肌肉生長抑制素是一種限制骨骼肌生長的天然蛋白質，骨骼肌生長是健康肌肉發育的重要過程，而在神經肌肉疾病患者中，肌肉生長抑制素的活性可嚴重限制肌肉的正常發育，因此，肌肉生長抑制素抑制劑有望成為兒童和成人神經肌肉疾病一種新的治療策略。Taldefgrobep Alfa針對脊髓性肌萎縮癥（SMA）患者的3期臨床試驗預計將于2022年啟動。

 BiohavenLabs

Biohaven Labs是Biohaven Pharmaceuticals的一個部門，基于其專有的下一代雙特異性技術平臺開發候選藥物，所有這些平臺均采用模塊化設計，能夠快速生成用于治療具有高度未滿足醫療需求的疾病的新療法。Biohaven Labs擁有一款進入臨床階段的抗體募集分子（ARM，Antibody Recruiting Molecule），名為BHV-1100，是一種雙特異性分子，可同時與Ig分子和多發性骨髓瘤細胞表面的CD38受體相結合，募集NK細胞并殺死CD38陽性多發性骨髓瘤細胞。2021年第四季度，BHV-1100開啟了一項針對多發性骨髓瘤的1a/1b期研究。

以下為2021~2022年Biohaven臨床階段里程碑匯總：

2021全年Biohaven凈產品收入達4.625億美元（即NURTEC^®ODT全年業績），2020年為6360萬美元；全年研發費用為3.613億美元，2020年為2.29億美元；一般及行政開支為7.135億美元，2020年為4.623億美元；截至2021年12月31日，公司擁有現金、現金等價物和有價證券共3.646億美元。