血液系統疾病孤兒藥市場之小鬼當家

• 日期：2014/11/26
• 來源：米內網 醫藥投資并購俱樂部

   米內網(研究員 lily-cha)罕見病(rare disease)，顧名思義即是患病人數較少的疾病，這類疾病種類繁多，其中約有80%由遺傳缺陷引起，而約有50%在出生時或者兒童期即可發病，并且通常病情較為嚴重、進展迅速、死亡率極高。作為醫學界的難題，目前大多數罕見病無藥可醫，僅有部分罕見病的癥狀可以通過治療有所改善。
   人的造血系統包括血液、骨髓、脾、淋巴結，以及分散在全身各處的淋巴組織和單核-吞噬細胞系統。造血系統疾病俗稱血液病，系指原發于造血系統和主要累及造血系統的疾病。目前這類疾病的治療方法一般包括補充治療、免疫治療、抗腫瘤化學治療、造血細胞因子的應用、造血干細胞移植、基因治療和分子靶向治療等。但近年來隨著血液系統罕見病的不斷發現，現有的常規治療手段越來越顯得捉襟見肘，如何挽救和改善這些危重罕見病患者的生命，成為擺在世人面前的重要課題。雖然孤兒藥的研發面臨眾多困難，但隨著各國政府對罕見病認識的不斷提高、企業對醫藥發展趨勢的不斷深入以及社會對罕見病患者重視程度的不斷強化，孤兒藥的研發獲得了前所未有的發展機遇。雖說不像“大品牌”暢銷藥物那樣擁有眾多簇擁者，但有些血液系統的孤兒藥也為企業撐起了一片天，成為了企業的當家產品，而有些罕見病則仍處于用藥荒漠狀態，令人唏噓。本文僅對部分有代表性的血液系統罕見病用藥情況做一個淺顯的分析。
血友病是一種罕見的遺傳性凝血因子缺乏引起的出血性疾病。依據其缺乏的凝血因子的種類，血友病主要分為因凝血因子Ⅷ乏引起的血友病A(約占到血友病的80%～85%)，和因凝血因子Ⅸ缺乏引起的血友病B(約占15%左右)等。發病癥狀常常表現為大量出血、疼痛、活動受限和關節損傷。在發達國家，發病率通常為十萬分之二十。而在中國，發病率約為十萬分之5～10。目前主要采用凝血因子替代療法，即補充缺失的凝血因子。長期的臨床應用表明，基因重組因子Ⅷ(rFⅧ)與天然凝血因子Ⅷ(FⅧ)具有相似的生化、免疫及藥理學特性，能有效糾正血友病患者的出血傾向，具有良好的治療效果。由于rFⅧ具有較為明確的臨床療效指標，普遍認為它是一個具有良好應用前景和巨大經濟效益的基因工程藥物。目前加拿大等國家幾乎所有血友病患者、美國70%以上重癥血友病患者使用rhFⅧ進行治療。1992年Baxter公司的第1代rhFⅧ產品Recombinate獲FDA批準;1996年FDA首批Baxter血漿來源的人抗血友病因子Hemofil M。2003年公司第2代無血漿白蛋白rhFⅧ制品Advate獲批。2014年Baxalta血友病專營權進一步得到擴大，新藥Obizur獲批用于獲得性血友病A(AHA)成人患者的治療。Obizur是FDA批準用于AHA治療的首個重組豬凝血因子VIII產品。連續成功地推出產品，也使Baxter公司在血友病治療領域處于世界領導地位，年報數據顯示包括暢銷藥Advate在內的治療血友病藥物，銷售年年上升，2013年其銷售高達34.37億美元，占到生物制品銷售的半數以上，是公司銷售的王牌產品。但市場并不會讓Baxter公司獨美，今年6月百健艾迪的長效血友病藥物Eloctate獲批上市，以及已上市銷售的諾和諾德NovoEight、拜耳Kogenate及輝瑞的ReFacto等給罕見血友病帶來了無限的希望。
   陣發性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)是一種罕見的血液疾病，是一種獲得性造血干細胞克隆性疾病, 以發作性血管內溶血、靜脈血栓形成、骨髓造血功能衰竭為主要表現。其病理機制主要是位于X 染色體上的PIG-A基因突變，導致血細胞膜表面糖化磷脂酰肌醇(GPI)錨連蛋白的減少或缺乏，從而使血細胞對補體的敏感性增強而發生血管內溶血。此病好發年齡為25～45歲，病程多為15年左右，臨床上較少見，該病雖為良性克隆性疾病，但起病急驟、病情反復、遷延不愈、生存質量差、存活期短。在伊庫珠單抗(Soliris)上市之前，異基因骨髓移植是臨床惟一有效的治療方法，但對大部分患者無效或療效甚微。2007年亞力兄公司獲批的伊庫珠單抗改變了這一狀況，研究表明Soliris能夠將因PNH導致的嚴重并發癥和其他致命癥狀減少90%。作為公司的大當家，至今已為公司賺取了超過50億美元的大鈔，并還以每年兩位數的節奏快速增長。
   范可尼貧血(FA)是一種以進行性骨髓造血功能衰竭(BMF)、先天性發育異常和易患腫瘤性疾病的傾向為特征的疾病，只有依靠絲裂霉素C或二氧環丁烷誘導的染色體斷裂實驗方能與再生障礙性貧血(AA)等疾病相鑒別。目前異基因造血干細胞移植是治愈BMF的唯一方法。而最好的干細胞來源是同胞全相合供者，但絕大多數患者很難及時找到HLA配型相合供者而失去移植機會。單倍體造血干細胞移植作為一種新的移植物來源，在臨床上對擴大移植供者范圍，提高血液病的治療水平有一定的意義。要出現象Soliris這樣治療PNH的特效藥還需時日。
   血小板無力癥又叫血小板衰竭癥，是血小板功能異常中最多見的一種病，其基本缺陷是血小板對外源性ADP不發生凝聚反應以致發生出血。該病為常染色體隱性遺傳性疾病，多見于近親結婚所生子女中，嬰幼兒期即開始出血，癥狀輕重不等。目前該病尚無有效根治方法，出血嚴重時唯一治療方法是輸新鮮血液或血小板，但只能起到暫時止血的作用。
   此文只是揭開了血液系統罕見病治療現狀的冰山一角，雖然距1983年美國國會通過孤兒藥法案已經三十多年，有些罕見病患者已經得到了很好的救治，但是絕大多數的罕見病還是處于無藥可治的狀態，隨著孤兒藥研發漸熱，相信不久的將來情況會有改觀。