佳達修9（九價人乳頭瘤病毒疫苗(釀酒酵母)）

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【佳達修9藥物名稱】
通用名稱：九價人乳頭瘤病毒疫苗(釀酒酵母)
商品名稱：佳達修9
英文名稱：GARDASIL 9（Recombinant Human Papillomavirus 9-Valent (Types 6,11,16,18,31,33,45,52,58）Vaccine）

【佳達修9成分】
本品系用重組釀酒酵母 CANADE3C-5（菌株 1895）分別表達重組人乳頭瘤病毒（HPV）6、11、16、18、31、33、45、52 和 58 型 L1 蛋白的病毒樣顆粒（VLP），經純化，添加鋁佐劑制成的九價疫苗。
本品為供肌肉注射的無菌制劑。充分搖勻后，本品呈白色混懸液。
活性成份：
本品每劑 0.5 mL 約含 HPV6 型 L1 蛋白 30 μg，HPV11 型 L1 蛋白 40 μg,HPV16 型 L1 蛋白 60 μg,HPV18 型 L1 蛋白 40 μg,HPV31 型 L1 蛋白 20 μg,HPV33 型 L1 蛋白 20 μg,HPV45 型 L1 蛋白 20 μg,HPV52 型 L1 蛋白 20 μg，HPV58 型 L1 蛋白 20 μg。
非活性成份：
本品每 0.5 ml 劑量約含 500 鋁（無定型羥基磷酸鋁硫酸鹽佐劑 9.56 mg 氯化鈉，0.78mgL-組氧酸，50 μg 聚山梨醇醋 80,35 μg 硼酸鈉和注射用水。本品不含防腐劑或抗生素。

【佳達修9適應癥】
佳達修9用于16到26歲的女性，用于預防HPV引起的宮頸癌、外陰癌、陰道癌、肛門癌、生殖器疣、持續感染、癌前病變或不典型病變。

【佳達修9接種對象】
本品適用于 16-26 歲女性的預防接種。
目前尚未證實本品對已感染疫苗所含 HPV 型別病毒的人群有預防疾病的效果，隨若年齡增長暴露于 HPV 的風險升高，特別是隨著性生活開始后暴露于 HPV 的風險更為顯著，因此在 16-26 歲年齡范圍的低齡人群接種本品的獲益會提高。
國際多中心臨床試驗所提供的免疫原性替代終點數據顯示，本品可用于 9~15 歲女孩接種。中國 9~15 歲人群接種本品的臨床研究尚在進行中。

【佳達修9作用與用途】
本品適用于預防由本品所含的 HPV 型別引起的下列疾�。ㄔ斠姟九R床試驗】）：
HPV16 型、18 型、31 型、33 型、45 型、52 型、58 型引起的宮頸癌。以及由 HPV6 型、11 型、16 型、18 型、31 型、33 型、45 型、52 型、58 型引起的下列癌前病變或不典型病變；
宮頸上皮內瘤樣病變（CIN）2/3 級，以及宮頸原位腺癌（AIS}。
*宮頸上皮內瘤樣病變（CIN）1 級。
以及 HPV6 型、11 型、16 型、18 型、31 型、33 型、45 型、52 型、58 型引起的感染。

【佳達修9規格】
5 mL/支；毎 0.5 mL 劑量約含 HPV6 型 L1 蛋白 30 μg,HPV11 型 L1 蛋白 40 μg,HPV16 型 L1 蛋白 60 μg,HPV18 型 L1 蛋白 40 μg,HPV31 型 L1 蛋白 20 μg,HPV33 型 L1 蛋白 20 μg,HPV45 型 L1 蛋白 20 μg,HPV52 型 L1 蛋白 20 μg 和 HPV58 型 L1 蛋白 20 μg。

【佳達修9用法用量】
本品每劑接種 0.5 mL，按照 0,2,6 月的免疫程序接種 3 劑。
根據臨床研究數據，第 2 劑與首劑的接種間隔至少為 1 個月，而第 3 劑與第 2 劑的接種間隔至少為 3 個月，所有 3 劑應在一年內完成。
尚未確定本品是否需盎加強免疫。
接種說明：
本品為肌肉注射，首選接種部位為上臂三角肌。
本品使用前應充分搖勻。
本品充分搖勻后呈白色混懸液。應在使用前肉眼觀察有無顆�；蜃兩�，如出現上述情況，不得使用。
本品禁止進行血管內注射。因本品尚未研究皮下或皮內接種，故不作推薦。
預填充注射器僅限單次使用，不可重復使用。
單劑量預填充注射器的使用：將注射器內疫苗全部進行注射。

【佳達修9不良反應】
按國際醫學科學組織委員會（CIOMS）推薦的發生率：十分常見（>10%）,常見（1%-10%,含 1%）,偶見（0.1%-1%,含 0.1%）,罕見{0.01%~0.1%,含 0.01%）,十分罕見（<0.01%）,對本品國內外臨床研究進行如下描述：
1.國外臨床研究
匯總本品在國外開展的 7 項 III 期臨床研究（V503-001,002,003,005,006,007,009）*，共 12,583 名 9~26 歲女性接種了至少 1 劑本品并且有安全性隨訪結果；上述研究中入組的男性不在本說明書的討論范圍。在接種本品后使用疫苗接種報告卡{VRC）收集安全性數據并進行評估。在女性人群中觀察到如下征集性和非征集性不良反應：
全身不良反應（毎劑接種后第 1~15 天）
十分常見：頭痛
常見：發熱、惡心、頭暈、疲勞、腹瀉
偶見：淋巴結病、眩暈、腹痛、上腹痛、嘔吐、虛弱、腋窩疼痛、寒戰、不適、感覺熱、流感樣癥狀、萎靡、疼痛、胃腸炎、流感、鼻咽炎、上呼吸道感染、關節痛、背痛、肌肉骨骼痛、肌痛、頸痛、四肢痛、偏頭痛、嗜睡、暈厥、痛經、咳嗽、良充血、口咽痛、多汗、瘙癢、皮疹、蕁麻疹、潮紅
接種部位不良反應{每劑接種后第 1~5 天）
十分常見：疼痛、腫脹‡、紅斑‡
常見：瘙癢、淤青
偶見：血腫、出血、過敏、感覺減退、硬結、關節痛、腫塊、活動障礙、結節、丘疹、感覺異常、皮疹、注射部位發熱
以上大部分不良反應程度為輕至中度，且短期內可自行緩解。
在 12,583 名女性中，整個研究期間觀察到 3 例接種相關的嚴重不良事件：發熱、疫苗過敏、頭痛；均痊愈，無后遺癥。
*V503-003 是一項在 16-26 歲男性和女性受試者中進行的耐受性和免疫橋接研究。
V503-005M—項在 11~15 歲的女性和男性受試者中進行的與 MenactraTMAdacelTM 同時接種的免疫原性和耐受性研究。
V503-007 是一項在 11-15 歲的女性和男性受試者中進行的與 REPEVAXTW 同時接種的免疫原性和耐受性研究。
‡發生頻率隨接種劑次增加而升高。
2.東亞人群臨床研究
本品在國外開展的兩項 III 期臨床研究 V503-001 和 002 中，分別有 624 名 16~26 歲女性和 198 名 9~15 歲女性來自東亞地區（中國香港和臺灣、日本和韓國）、接種了至少 1 劑本品并且有安全性隨訪結果；在接種本品后使用疫苗接種報告卡（VRC）收集安全性數據并進行評估。在女性人群中觀察到如下征集性和非征集性不良反應：
全身不良反應（每劑接種后第 1~15 天）
十分常見：無
常見：發惡心、頭暈、疲乏、肌痛、頭痛
偶見：嘔吐、皮疹、蕁麻疹、消化不良、上腹痛、腹痛、口渴、不適、流感樣癥狀、感到寒冷、寒戰、乏力、上呼吸道感染、咽炎、鼻咽炎、肢端疼痛、肌肉骨骼強直、肌無力、肌肉骨骼疼痛、肢體不適、關節痛、暈厥、嗜睡、偏頭痛、感覺減退、睡眠過度、子宮不規則出血、痛經、口咽疼痛、玫瑰糠疹、眼瞼水腫、淋巴結病、眩暈、發熱感、潮熱、呼吸困難
接種部位不良反應（毎劑接種后第 1~5 天）
十分常見：疼痛、腫脹、紅斑
常見：瘙癢、瘀青、出血、感覺減退、腫塊、發熱
偶見：硬結、皮疹、不適、血腫、過敏、疼痛、活動障礙、感覺異常、疤痕
以上大部分不良反應程度為輕至中度，且短期內可自行緩解。
3.國外上市后監測
四價 HPV 疫苗在國外上市使用后自發報告了以下不良事件，這些不良衷件可能也會出現在本品的上市后自發報告中。由于四價 HPV 疫苗和本品在成分上有相同之處，都含有四種 HPV 共有型別的的 L1 蛋白，因此本品與四價 HPV 疫苗上市后的安全性經驗有關。由于這些事件來自數星難以確定的人群的自發報告，因此無法準確地估計其發生頻率或確定其與四價 HPV 疫苗接種之間的因果關系。
感染和傳染：蜂窩織炎
**血液和淋巴系統/原發性血小板減少性紫癜、淋巴結病
神經系統**：急性播散性腦脊髄炎（ADEM）、頭暈、格林巴利綜合征、頭痛、暈厥（有時伴有強直-陣攣性發作）
消化系統：惡心、嘔吐
肌肉骨被和結締組織：關節痛、肌痛
全身性異常和接種部位反應：乏力、寒戰、疲勞、不適
免疫系統：超敏反應（包括速發過敏反應和類速發過敏反應）、支氣管痙攣、蕁麻疹

【佳達修9禁忌】
對本品或四價 HPV 疫苗的活性成份或任何輔料成份有超敏反應者禁用。
注射本品或四價 HPV 疫苗后有超敏反應癥狀者，不應再次接種本品。

【佳達修9注意事項】
接種本品不能取代常規宮頸癌篩查，也不能取代預防 HPV 感染和性傳播疾病的其他措施。因此，按照相關部門建議，常規進行宮頸癌篩查仍然極為重要。
接種本品前醫療人員應詢問和查看受種者的病史（尤其是既往接種史和先前是否發生過與疫苗接種有關的不良反應）并進行臨床檢查，評估接種本品的獲益與風險。本品不推薦用于本說明書【接種對象】以外人群。
與所有注射性疫苗一樣，需備好適當的醫療應急處理措施和監測手段，以保證及時處置在接種本品后發生罕見的超敏反應。
暈厥反應：任何一劑疫苗接種后可能會出現暈厥（昏厥），導致跌倒并受傷，尤其是在青少年及年輕成人中。因此，建議接種本品后留觀至少 15 分鐘或按接種規范要求。
據報道，接種本品后可能會出現與強直-陣攣性發作和其他瘢癇樣發作有關的暈厥。強直-陣攣性發作有關的暈厥通常為一過性，保持仰臥體位或頭低腳高體位，待腦灌注恢復后癥狀自行消失。部分受種者可能在接種前/后出現心因性反應，需采取措施以避免暈厥造成的傷害。
與其他疫苗一樣，在受種者患有急性嚴重發熱疾病時應推遲接種本品。若當前或近期有發熱癥狀，是否推遲疫苗接種主要取決于癥狀的嚴重性及其病因。僅有低熱和輕度的上呼吸道感染并非接種的絕對禁忌。
本品嚴禁靜脈或皮內注射。尚無本品皮下接種的臨床數據。
7.血小板減少癥患者及任何凝血功能障礙患者接種本品需謹憤，因為此類人群肌肉接種后可能會引起出血。
與任何疫苗一樣，無法確保本品對所有接種者均產生保護作用。
本品僅用于預防用途，不適用于治療已經發生的 HPV 相關病變，也不能防止病變的進展。目前尚未證實本品對已感染疫苗所含 HPV 型別的人群有預防疾病的效果。
本品不能預防所有高危型 HPV 感染所致病變。尚未證實本品能預防疫苗不包含的 HPV 型別感染導致的病變以及非 HPV 引起的疾病。
本品在無癥狀 HIV 感染者中使用的數據有限；尚無在免疫系統受損者{例如使用免疫抑制劑）中使用的數據。與其他疫苗一樣，免疫力低下人群接種本品可能無法誘導充分的免疫應答。與免疫抑制藥物（全身性多劑量的類固醇、抗代謝藥、烷化劑、細胞毒性藥物）同時使用可能不會產生最佳的主動免疫應答。
目前尚未完全確定本品的保護時限。在研究 001 的長期擴展研究中，抗體持久性在接種 3 劑之后長達 5 年；對高度宮頸病變的保護效力在接種 3 劑之后長達 7.6 年（中位數 4.4 年}。

【佳達修9孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠
目前尚未進行研究評估本品對妊娠期婦女的影響。在妊娠婦女中收集到的有限數據（包括妊娠登記資料、流行病學研究和臨床試驗期間的意外妊娠）尚不足以判斷接種本品后是否導致發生不良妊娠（包括自然流產）的風險。妊娠期間應避免接種本品。若女性已經或準備妊娠，建議推遲或中斷接種，妊娠期結束后再進行接種。
動物實驗中沒有發現接種本品對生殖、妊娠、胚胎/胎兒發育、分娩或出生后發育造成直接或間接的不良影響。因動物生殖實驗并不能完全預測人體的反應，故在本品接種期間應避免妊娠。
哺乳期婦女
在臨床試驗中，尚未觀察本品誘導的抗體經母乳分泌情況。由于許多藥物可經母乳分泌，因此，哺乳期婦女應慎用。

【佳達修9藥物相互作用】
接種本品前三個月內避免使用免疫球蛋白或血液制品。
尚無臨床證據顯示使用鎮痛藥、抗炎藥、抗生崠和維生崠制劑以及激素類避孕藥會影響本品的預防效果。在全球研究中，7,269 名女性（16~26 歲）中有 60.2% 在接種疫苗期間使用了激素類避孕藥。使用激素類避孕藥并未影響針對本品的型特異性免疫應答。
由于缺乏配伍禁忌研究，因此本品禁止與其他醫藥產品混合注射。
目前尚無臨床數據支持本品與其他 HPV 疫苗互換使用。如果完成 3 劑四價 HPV 疫苗接種后需要接種本品，則至少間隔 12 個月后才能開始接種本品，且接種劑次為 3 劑。

【佳達修9藥物過量】
尚無本品接種超過推薦劑量的報告。

【佳達修9貯藏】
2至 8 ℃ 避光存，不可冷凍。自冷藏室中取出后，應盡快接種。

【佳達修9包裝】
0.5 mL/支（預填充注射器）:
1 支/盒，每個包裝中包括 1 個單劑量（0.5 mL）預填充注射器和 1 個針頭。
10 支/盒，每個包裝中包括 10 個單劑量（0.5 mL）預填充注射器和 10 個針頭。

【佳達修9有效期】
36個月

【佳達修9執行標準】
JS20150033

【佳達修9批準文號】
進口藥物注冊證號 S20180008

【佳達修9生產企業】
美國默沙東公司Merck Sharp & Dohme Corp.