艾力雅（阿柏西普眼內注射溶液）

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【艾力雅藥物名稱】
通用名稱: 阿柏西普眼內注射液
英文名稱: Aflibercept Intravitreous Injection
商品名稱: 艾力雅

【艾力雅成分】
活性成份為阿柏西普。通過重組 DNA 技術由中國倉鼠卵巢（CHO）K1 細胞生產的融合蛋白，該融合蛋白是由人血管內皮生長因子受體（VEGFR）胞外結構 域（即 VEGFR1 Ig2 區和 VEGFR2 Ig3 區）與人 IgG1 的 Fc 結構域融合后形成的同 源二聚體糖蛋白。

輔料為聚山梨酯 20、磷酸二氫鈉一水合物、磷酸氫二鈉七水合物、氯化鈉、蔗糖和注射用水。

【艾力雅性狀】
澄清、無色至淡黃色的等滲溶液。

【艾力雅適應癥】
本品適用于治療成人的：

• 新生血管（濕性）年齡相關性黃斑變性（nAMD）；

• 糖尿病性黃斑水腫（DME）。

【艾力雅規格】
40mg/ml,每瓶可抽取體積為0.1ml,相當于4mg阿柏西普

【艾力雅用法用量】
本品僅供眼玻璃體內注射用。

必須且只能由具備豐富玻璃體內注射經驗的醫生注射本品。

劑量

新生血管（濕性）年齡相關性黃斑變性

本品的推薦劑量為 2 mg 阿柏西普，相當于 50 微升。

本品治療方式為初始 3 個月，連續每月注射一次，然后每兩個月注射一次。 注射間期內無需進行監測。

在使用本品治療 12 個月之后，可根據視力和/或解剖學結果延長治療間隔。如按照治療和延遲給藥方案，可將治療時間間隔逐步延長以維持穩定的視力和/或解剖學結果，但目前還沒有足夠的數據支持在此類給藥間隔時長方面所得出的結論。 如果視力和/或解剖學結果出現惡化，則應縮短治療時間間隔。

因此，應由治療醫生確定監測時間安排，而且可能比既定的注射時間更頻繁。

糖尿病性黃斑水腫（DME）

本品的推薦劑量為 2 mg 阿柏西普，相當于 50 微升。

本品治療方式為初始 5 個月連續每月注射一次給藥，然后每兩個月注射一次。 注射間期內無需進行監測。

本品治療 12 個月后，可根據視力和/或解剖學結果延長治療間隔。如按照治療和延遲給藥方案，可將治療時間間隔逐步延長以維持穩定的視力和/或解剖學結果，但目前還沒有足夠的數據支持在此類給藥間隔時長方面所得出的結論。如果視力 和/或解剖學結果出現惡化，則應縮短治療時間間隔。

因此，應由治療醫生確定監測時間安排，而且可能比既定的注射時間更頻繁。

如果視力和解剖學結果提示患者沒有從繼續治療中獲益，則需要終止治療。

特殊人群

肝功能和/或腎功能損傷

尚未在肝功能和/或腎功能損傷的患者中專門針對本品開展特定研究。

現有數據表明，無需在這些患者中調整本品劑量（詳見【藥代動力學】）。

老年人群

無須特殊考慮。75 歲以上糖尿病性黃斑水腫（DME）老年患者使用本品的經驗有限。

兒童與青少年（18 歲以下）

尚未在兒童和青少年中確立本品的安全性和有效性。尚未在患有新生血管（濕性）nAMD 和 DME 的兒科人群中使用過本品。

給藥方法

須由具備豐富玻璃體內注射經驗的醫生按照醫學標準和相關指南執行玻璃體內注射。一般而言，必須確保充分麻醉和無菌，包括使用局部廣譜抗生素（如： 在眼周皮膚、眼瞼和眼表面使用聚維酮碘）。推薦使用外科手術的手部消毒、無菌手套、無菌手術單和無菌開瞼器（或類似器具）。

應從角鞏膜緣后 3.5-4.0 mm 處，對準眼球中心進針，避免水平進針傷及晶狀體，直至進入玻璃體腔。然后給予本品 0.05 ml；后續注射應在不同的鞏膜部位進行。

玻璃體內注射之后應立刻監測患者的眼內壓是否升高。適宜的監測措施可包括視神經乳頭灌注檢查或眼壓測量。如必要，應配有無菌設備進行穿刺。

玻璃體內注射后，應告知患者及時報告提示眼內炎的任何癥狀（如：眼痛、眼睛紅腫、畏光、視物模糊）或視網膜脫離的任何癥狀。

每瓶注射液僅可用于單眼單次治療。

每瓶注射液中含有的劑量超出了推薦使用劑量（2 mg 阿柏西普）。瓶中的可抽取體積（100 微升）不會全部用完。注射之前應排出多余液體。注射瓶中全部液體將導致藥物過量。緩慢推動柱塞可以將氣泡與多余藥物一同排出，此時圓頂柱塞的圓柱體基底與注射器上的黑色給藥線對齊（相當于50微升，即：2 mg阿柏西普）。

注射之后，必須丟棄任何未使用的產品。

關于給藥前藥物的處置，詳見【注意事項】。

西林瓶的使用說明

1. 取下塑料蓋并對瓶子的膠塞外部進行消毒。

2. 將盒中提供的 18 G、5 微米過濾針頭連接于 1ml 無菌魯爾接頭注射器。

3. 將過濾針頭插入到瓶膠塞中央位置，直至針頭完全進入瓶中并且尖端到達瓶子底部或底部邊緣。

4. 無菌環境下，將本品瓶中的所有內容物抽入到注射器中，保持瓶子處于正立位置，稍微傾斜，以便于完全吸出。為了防止進入氣泡，確保過濾針頭的斜角浸沒在液體中。在抽吸過程中保持瓶子傾斜，確保過濾針頭的斜角 浸沒在液體中。

5. 當瓶子抽空時，確保柱塞桿充分抽回，以完全排空過濾針頭。

6. 取下過濾針頭并恰當處置。 備注：過濾針頭不能用于玻璃體內注射。

7. 使用無菌技術，將 30 G x ½ 英寸注射針頭牢固安裝在魯爾注射器尖端上。

8. 將注射器與針頭朝上，檢查注射器是否有氣泡。如果有氣泡，用手指輕輕 敲打注射器，直至氣泡升至頂部。

9. 輕輕按壓柱塞桿，以排出所有氣泡同時排出過量本品，這時柱塞頭與注射器上標記 0.05 ml 的刻度對齊。

10. 每瓶僅供單次使用。如果對側眼需要治療，必須使用一瓶新的注射溶液， 并且對側眼在給予本品之前要更換無菌區、注射器、手套、手術單、開瞼 器、過濾器和注射針。 應按照當地法規處置任何未使用的藥物或廢棄材料。

【艾力雅不良反應】
安全性特征總結

在 8 項 III 期臨床研究中，共計 3,102 位患者組成了安全性人群。其中，2,501 位患者接受了本品推薦劑量（2 mg）的治療。

玻璃體內注射本品時，出現與注射操作相關的研究眼眼部嚴重不良反應的頻 率不到 1/1,900。這些嚴重不良反應包括盲、眼內炎、視網膜脫離、外傷性白內障、 白內障、玻璃體出血、玻璃體脫離、眼內壓升高（詳見【注意事項】）。

最常見的不良反應（在接受本品治療的患者中，發生率至少為 5%）為結膜出 血（25%）、視力下降（11%）、眼痛（10%）、白內障（8%）、眼內壓升高（8%）、 玻璃體脫離（7%）、玻璃體飛蛾癥（7%）。

不良反應列表

下述安全性數據包括源自 8 項 III 期臨床研究適應癥為新生血管（濕性）nAMD （年齡相關性黃斑變性）、CRVO（視網膜中央靜脈阻塞）、BRVO（視網膜分支靜脈阻塞）、DME（糖尿病性黃斑水腫）及 mCNV（病理性近視繼發脈絡膜新生血管） 且與注射操作或藥物具有潛在因果關系的所有不良反應。

按系統器##官分類及頻率列出了不良反應。頻率的定義如下：

非常常見（≥1/10），常見（≥1/100，<1/10），少見（≥1/1,000，<1/100），罕 見（≥1/10,000，<1/1,000）。

在每個頻率組中，按照嚴重程度的高低，降序排列藥物不良反應。

表 1：III 期臨床試驗（多個適應癥包括 nAMD 和 DME 的 III 期臨床試驗的合并數據）或者上市后監測期間報告的所有治療期間出現的藥物不良反應 

 

*該不良反應已知與新生血管（濕性）nAMD 相關。僅在新生血管（濕性）nAMD 研究中觀察到。

**培養物陽性眼內炎和培養物陰性眼內炎。上市后監測期間有嚴重眼內炎癥的報告。

*** 上市后監測階段報告的超敏反應包括皮疹、瘙癢、蕁麻疹以及幾例個別的嚴 重過敏/過敏樣反應。

選定不良反應的描述

在年齡相關性 AMD 的 III 期臨床研究中，接受抗血栓藥物治療的患者結膜出的發生率增加。接受雷珠單抗治療的患者和接受本品治療的患者之間，發生率的增加相當。

動脈血栓栓塞事件（ATEs）是與全身性 VEGF 抑制存在潛在相關性的不良事件。玻璃體內注射 VEGF 抑制劑后，理論上存在發生卒中及心肌梗死等動脈血栓栓塞事件的風險。

在 nAMD、DME 等多個眼底疾病人群的臨床試驗中，觀察到的動脈血栓栓塞事件的發生率較低。在各適應癥研究中，阿柏西普組與相應對照組之間未見明顯 的組間差異。

同所有的治療性蛋白質藥物一樣，接受本品治療的患者中有潛在出現免疫反應的可能。

【艾力雅禁忌】
對活性成份阿柏西普或本品中任一輔料過敏。

活動性或疑似眼部或眼周感染。

嚴重的活動性眼內炎癥。

【艾力雅注意事項】
與玻璃體內注射相關的反應

玻璃體內注射，包括玻璃體內注射本品，都可能引起眼內炎、眼內炎癥、孔源性視網膜脫離、視網膜破裂以及醫源性外傷性白內障（詳見【不良反應】）。使 用本品時，必須始終使用合格的無菌注射技術。此外，注射后一周內應對患者進行監測，以便在出現感染時能夠及早給予治療。應指導患者在出現任何提示有眼內炎的癥狀、視網膜脫離或上述任何事件的情況下及時進行報告。

眼內壓升高

玻璃體內注射后的 60 分鐘內，包括玻璃體內注射本品，曾觀察到眼內壓升高（詳見【不良反應】）。既往有報道過反復玻璃體內給予血管內皮生長因子（VEGF）抑制劑后眼內壓持續增加。對于青光眼控制不佳的患者，需要采取特殊預防措施（當眼內壓大于等于 30 mmHg 時，不得注射本品）。因此，在所有情況下，必須監測眼內壓和視神經乳頭的血流灌注，并進行恰當處理。

免疫原性

作為治療用蛋白質藥物，本品有潛在的免疫原性（詳見【不良反應】）。在 III 期臨床試驗中，治療前本品各組的免疫反應發生率均約為 1%至 3%。給予本品后24-100 周，患者中的本品抗體檢出率也相似�；颊咧袩o論有無免疫反應對本品的療效或安全性無影響。應告知患者報告眼內炎的任何體征或癥狀，如：疼痛、畏光或發紅，這可能是過敏反應的臨床體征。

全身反應

曾有玻璃體內注射VEGF抑制劑之后出現全身不良事件的報告，包括非眼部出血和動脈血栓栓塞事件（動脈血栓栓塞事件定義為非致死性卒中、非致死性心肌梗死或血管性死亡，包括不明原因的死亡）。在新生血管（濕性）nAMD研究中，合并本品治療組在第一年的血栓栓塞事件發生率為1.8%（32/1824位患者）。在DME研究中，從基線至52周本品聯合治療組患者的動脈血栓栓塞事件發生率為3.3% （578例中的有19例），對照組為2.8%（287例中的有8例）；從基線至100周本品聯合治療組患者的動脈血栓栓塞事件發生率為6.4%（578例中的有37例），對照組為4.2%（287例中的有12例）。在理論上這些事件可能與VEGF抑制有關。在過去6個 月有中風或短暫腦缺血發作或心肌梗死的DME患者中使用本品的安全性數據有限。因此對這些患者的治療應謹慎。

其它

如針對新生血管（濕性）nAMD、DME 的其他玻璃體內抗-VEGF 治療，如下情況亦具有適用性：

• 對使用本品進行雙眼同時治療的安全性和有效性，尚未進行系統研究（詳見 【臨床試驗】）。如果同時進行雙側眼治療，可能會導致全身暴露量增加，從而有可能增加全身不良事件的風險。

• 合并使用其他抗 VEGF（抗血管內皮生長因子）類產品。 • 尚無本品與其他抗 VEGF 類產品（全身或眼部）合并使用方面的數據。

• 對新生血管（濕性）nAMD 進行抗 VEGF 治療之后，與發生視網膜色素上皮撕裂相關的風險因素包括大面積的和/或高度隆起的視網膜色素上皮脫離。具有這些視網膜色素上皮撕裂風險因素的患者使用本品治療時，須謹慎。

• 在孔源性視網膜脫離患者或 3 期或 4 期黃斑裂孔患者中，拒絕給予治療。

• 如果出現視網膜裂孔，則應暫停給藥，只有在裂孔得到充分修復之后方可恢復治療。

• 若出現如下情形，則應暫停給藥并且恢復治療的時間不得早于預定的下次給藥時間：

o 與視力末次評估相比，最佳矯正視力（BCVA）的下降≥30 個字母；

o 累及中心凹的視網膜下出血，或者出血面積占總病變面積的 50%及以上。

• 如果已執行或計劃執行眼內手術，則應在手術前后的 28 天內暫停給藥。

• 本品不得用于妊娠期婦女，除非潛在的獲益超過了對胎兒的潛在風險（詳見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。

• 對于育齡期婦女而言，在初次給藥前、治療期間以及末次玻璃體內注射阿柏西普后至少 3 個月內必須使用有效的避孕方式（詳見【孕婦及哺乳 期婦女用藥】）。

僅有有限治療數據的患者

使用本品在糖化血紅蛋白（HbA1c）超過12%或增殖性糖尿病性視網膜病變的糖尿病患者或者I型糖尿病導致的DME患者中進行治療的經驗有限。

尚未使用本品在全身感染或伴有視網膜脫離或黃斑裂孔的患者中進行相關研究。在未對高血壓進行有效控制的糖尿病患者中，尚無使用本品治療的數據。醫生在對上述患者進行治療時，應考慮到缺少使用本品的相關信息。

對駕駛能力和使用機器能力的影響

由于可能存在與注射或眼睛檢查相關的暫時性視覺障礙，注射本品可對駕駛和使用機器的能力產生輕微影響。在視功能獲得充分恢復之前，患者不得駕駛或使用機器。

處置和其它處理的特殊注意事項

每瓶注射液僅供單眼單次使用。

由于瓶中所含注射液（100 微升）超過了推薦劑量（50 微升），因此在給藥前必須將多余的液體排掉。

給藥之前，須目檢溶液是否存在任何異物和/或變色或物理外觀是否存在任何改變。如果觀察到了任何改變，則棄用本藥物。

應使用 30G x½英寸的針頭進行玻璃體內注射。

【艾力雅孕婦及哺乳期婦女用藥】
育齡期婦女

對于育齡期婦女而言，在初次給藥前、治療期間以及末次玻璃體內注射阿柏西普后至少 3 個月內必須使用有效的避孕方式（詳見【注意事項】）。

妊娠期用藥

尚無妊娠期婦女使用阿柏西普的數據。

動物研究表明，本品具有胚胎-胎仔毒性（詳見【藥理毒理】）。

盡管眼部給藥后全身暴露量極低，但在妊娠期內不得使用本品，除非潛在的獲益大于對胎兒產生的潛在風險。

哺乳期婦女

尚不清楚阿柏西普是否會經人類母乳分泌。不排除藥物對哺乳期嬰幼兒產生潛在風險的可能性。

不推薦哺乳期內使用本品。應基于母乳喂養對兒童的獲益以及治療對母親的獲益，決定是中斷哺乳還是放棄本品治療。

生殖能力

全身高暴露量的動物研究結果表明，阿柏西普可損傷雄性和雌性生殖能力（詳見【藥理毒理】）。對于全身暴露量極低的眼部給藥而言，預計給藥后不會出現該效應。

【艾力雅兒童用藥】
尚未在兒童和青少年中確立本品的安全性和療效。尚未在患有新生血管（濕性）nAMD 和 DME 的兒科人群中使用過本品。

【艾力雅老年用藥】
在臨床研究中，隨機接受本品治療的患者約 76%（2049／2701）為 65 歲以上， 約 46%（1250 / 2701）為 75 歲以上。在這些研究中，隨著年齡的增長，療效或安全性方面無顯著差異。

老年用藥無須特殊考慮。75 歲以上糖尿病性黃斑水腫（DME）老年人群使用本品的經驗有限。

【艾力雅藥物相互作用】
尚未開展相互作用研究。

尚未研究維替泊芬光動力療法（PDT）和本品的聯合治療。因此，尚未確立安全性特征。

因為缺乏配伍研究資料，該藥物不能與任何其它藥物混合使用。

【艾力雅藥物過量】
在臨床試驗中，曾使用每月給藥至最高 4 mg，個別情況下超劑量用藥至 8 mg。

伴有注射體積增加的藥物過量可使眼內壓升高。因此，在發生藥物過量時，應監測眼內壓，如果主治醫生認為有必要，則應進行充分治療。

【艾力雅臨床試驗】
臨床有效性和安全性

新生血管（濕性）nAMD

在新生血管（濕性）nAMD 患者中開展的兩項隨機、多中心、雙盲、陽性對照研究（VIEW1 和 VIEW2）中對本品的有效性和安全性進行了評估，總共 2,412 位患者接受了治療并進行了有效性評價（本品組：1,817 位）�；颊吣挲g范圍為 49-99 周歲，平均年齡為 76 周歲。在此類臨床研究隨機安排接受本品治療患者中，年齡超過 65 周歲或以上的比例約為 89%（1,616/1,817），75 周歲或以上的患者比例則 約為 63%（1,139/1,817）。在每一項研究均以 1:1:1:1 的比率，將患者隨機安排至 4 個給藥組的其中一組：

1）本品 2 mg 每月一次連續三次，之后每 8 周給藥一次（本品 2Q8）；

2）本品 2 mg 每 4 周一次（本品 2Q4）；

3）本品 0.5 mg 每 4 周一次（本品 0.5Q4）；

4）雷珠單抗 0.5 mg 每 4 周一次（雷珠單抗 0.5Q4）。

在研究的第二年，患者繼續按最初隨機安排的治療方案接受治療，但按視力和解剖學結果評估對給藥時間表進行調整，方案中預定的最大給藥間隔為 12 周。

在兩項研究中，主要療效終點為符合方案分析集內視力得以保持（即第 52 周 時視力相較于基線的降幅小于 15 個字母）的患者比例。

在 VIEW1 研究中，第 52 周時，95.1%的本品 2Q8 組患者視力得到維持；相比 之下，雷珠單抗 0.5Q4 組的比例為 94.4%。

在 VIEW2 研究中，第 52 周時，95.6%的本品 2Q8 組患者視力得到維持；相比 之下，雷珠單抗 0.5Q4 組的比例為 94.4%。在上述兩項研究中，與雷珠單抗 0.5Q4 組相比，本品治療具有非劣效性并且具有臨床等效性。

兩項研究合并分析的詳細結果見表 2 和圖 1。

表 2：第 52 周（主要終點）和第 96 周的療效結局；VIEW1 和 VIEW2 研究 B）的合并數據

A）BCVA:最佳矯正視力

ETDRS:糖尿病視網膜病變早期治療研究

LS：從ANCOVA模型得到的最小二乘均數

PPS：符合方案集

B）所有分析均使用全分析集（FAS）、末次觀察結轉法（LOCF）；但如下分析除外：第52周時維持視力的患者比例分析采用了符合方案集（PPS）。

C)差值為本品組的值減去雷珠單抗組的值。正值表示利于本品。

D）通過正態近似計算器置信區間（Cl）。

E）在治療開始（每月給藥一次并給藥三次）之后。

F）置信區間完全高于-10%；這表明本品非劣于雷珠單抗。

圖 1. VIEW1 和 VIEW2 研究的視力改變平均值（第 96 周與基線值之間的比較）

在 VIEW1 和 VIEW2 研究數據分析中，已經證實，使用本品，能夠使預定次要療效終點美國國家眼科研究視覺功能問卷調查（NEI VFQ-25）出現有臨床意義的改變（相對于基線值），相較于雷珠單抗的組間差異并沒有達到臨床意義。改變的程度與已發表的研究結果相似，對應于最佳矯正視力（BCVA）增加 15 個字母。

在上述研究的第二年，所觀察到的藥效通常能夠維持到第 96 周末評估時，每月都需進行注射治療的患者比例為 2-4%，需要按給藥時間間隔僅為一個月方案接受至少一次注射治療的患者比例為三分之一。

在兩項研究中，所有劑量組的平均 CNV 面積均有明顯下降。

在每個研究中以及在匯總分析中，所有可評價亞組（如：年齡、性別、種族、基線視力、病變類型、病變大�。┑寞熜ЫY果均與總人群的結果相一致。

研究 13406（SIGHT）的安全性和有效性

在一項隨機、多中心、雙盲、陽性對照研究（SIGHT）中評估了接受本品治療的nAMD中國患者的安全性和有效性（SIGHT）。在該研究中，共有304例患者接受治療并且可以進行有效性評價（其中228例接受本品治療）�；颊咴�50歲至88歲之間，平均年齡65歲。在本研究中，患者按照3:1 的比例隨機入組到本品治療組或光動力學療法（PDT）→本品治療組：

1）本品治療組：首先接受3次本品 2 mg注射，每月一次；此后接受 2 mg注射，每8周一次；

2）PDT→本品治療組：基線時接受一次PDT治療，在第28周之前根據當地臨床實踐和研究者的臨床判斷，可再給予PDT治療。此后，受試者在第28、32、36、40和48周時接受本品2 mg注射。

主要有效性終點是第28周ETDRS測量得到的BCVA較基線平均變化量。與PDT→本品治療組相比，本品治療組受試者的BCVA第28周與基線相比的平均改善幅度更大（本品組14.0個字母 vs PDT→本品組3.9個字母），二者間的差異具有顯著性。所有敏感性分析均證實了本品治療相比于PDT治療的優效性。

本品治療組受試者在研究前半年內實現的BCVA相比于基線的改善一直維持到研究后半年。在PDT→本品治療組中，研究前半年內BCVA出現適度改善，但在后半年內，受試者從PDT治療改用本品治療后，BCVA出現顯著改善。第52周BCVA 相比于基線的變化仍支持本品治療組優于PDT→本品治療組（本品組15.2個字母 vs PDT→本品組8.9個字母）。

BCVA相比于基線的平均變化見圖2。

圖2：相比于基線的BCVA平均變化（字母）

在 VIEW1 和 VIEW2 研究數據分析中，已經證實，使用本品，能夠使預定次要療效終點美國國家眼科研究視覺功能問卷調查（NEI VFQ-25）出現有臨床意義的改變（相對于基線值），相較于雷珠單抗的組間差異并沒有達到臨床意義。改變的程度與已發表的研究結果相似，對應于最佳矯正視力（BCVA）增加 15 個字母。

在上述研究的第二年，所觀察到的藥效通常能夠維持到第 96 周末評估時，每月都需進行注射治療的患者比例為 2-4%，需要按給藥時間間隔僅為一個月方案接受至少一次注射治療的患者比例為三分之一。

在兩項研究中，所有劑量組的平均 CNV 面積均有明顯下降。

在每個研究中以及在匯總分析中，所有可評價亞組（如：年齡、性別、種族、基線視力、病變類型、病變大�。┑寞熜ЫY果均與總人群的結果相一致。

研究 13406（SIGHT）的安全性和有效性

在一項隨機、多中心、雙盲、陽性對照研究（SIGHT）中評估了接受本品治療的nAMD中國患者的安全性和有效性（SIGHT）。在該研究中，共有304例患者接受治療并且可以進行有效性評價（其中228例接受本品治療）�；颊咴�50歲至88歲之間，平均年齡65歲。在本研究中，患者按照3:1 的比例隨機入組到本品治療組或光動力學療法（PDT）→本品治療組：

1）本品治療組：首先接受3次本品 2 mg注射，每月一次；此后接受 2 mg注射，每8周一次；

2）PDT→本品治療組：基線時接受一次PDT治療，在第28周之前根據當地臨床實踐和研究者的臨床判斷，可再給予PDT治療。此后，受試者在第28、32、36、40和48周時接受本品2 mg注射。

主要有效性終點是第28周ETDRS測量得到的BCVA較基線平均變化量。與PDT→本品治療組相比，本品治療組受試者的BCVA第28周與基線相比的平均改善幅度更大（本品組14.0個字母 vs PDT→本品組3.9個字母），二者間的差異具有顯著性。所有敏感性分析均證實了本品治療相比于PDT治療的優效性。

本品治療組受試者在研究前半年內實現的BCVA相比于基線的改善一直維持到研究后半年。在PDT→本品治療組中，研究前半年內BCVA出現適度改善，但在后半年內，受試者從PDT治療改用本品治療后，BCVA出現顯著改善。第52周BCVA 相比于基線的變化仍支持本品治療組優于PDT→本品治療組（本品組15.2個字母 vs PDT→本品組8.9個字母）。

BCVA相比于基線的平均變化見圖2。

圖2：相比于基線的BCVA平均變化（字母）

CRT和CNV結果與BCVA結果相一致，本品治療組到第28周時觀察到明顯改善，這些改善一直保持到第52周；PDT→本品治療組到第28周時觀察到輕微改善，但在改用本品治療后觀察到明顯改善。 第28周和第52周時CRT和CNV的平均變化見表3。

表3：第28周和第52周時CRT和CNV的平均變化

 

第 52 周時的功能和形態學結果支持本品治療組優于 PDT→本品治療組，這表明早期啟動本品治療的益處大于較晚啟動本品治療。

SIGHT研究中表現出的安全性特征與國外的關鍵性研究（VIEW1 和VIEW2）相似。

糖尿病性黃斑水腫（DME）

糖尿病性黃斑水腫為糖尿病性視網膜病變所帶來的后果，其特征性表現為血管通透性升高并且視網膜毛細血管受損，這可能導致視力喪失。

接受本品治療的患者中（以 II 型糖尿病患者為主），在開始治療后很快就觀察到了形態學（中央視網膜厚度[CRT]，DRSS 水平）快速、穩定的反應。

在VIVIDDME與VISTADME研究之中，本品組患者在第52周的中央視網膜厚度較基線平均減少量在統計學上顯著高于激光組，其中本品 2Q8組為-192.4μm和-183.1μm，而對照組則分別為-66.2μm和-73.3μm。在VIVIDDME與VISTADME研究的第100周，本品 2Q8組所保持的下降量分別為-195.8μm和-191.1μm，而對照組則分別為-85.7μm和-83.9μm。

糖尿病性視網膜病變嚴重程度量表（DRSS）改善不低于兩級的情況通過VIVIDDME和VISTADME研究所預設的方式進行評估。在研究VIVIDDME與VISTADME 中，DRSS評分可分級的患者比例分別為73.7%和98.3%。兩項研究到第52周，本品2Q8組達到DRSS評分改善不低于兩級的患者比例分別為27.7%和29.1%，而對照組相應的患者比例則分別為7.5%和14.3%。在第100周，本品2Q8組相應的患者百分數分別為32.6%和37.1%，而對照組則分別為8.2%和15.6%。

臨床有效性和安全性

糖尿病性黃斑水腫（DME）

在 DME 患者中開展的兩項隨機、多中心、雙盲、陽性對照研究（VIVIDDME 和 VISTADME）中對本品的有效性和安全性進行了評估�？偣� 862 位接受過治療的患者（本品組：576 位）符合療效可評估的要求�；颊吣挲g范圍為 23 至 87 周歲，平均年齡為 63 周歲。在 DME 研究中，隨機安排到本品治療患者中，年齡超過 65 周歲或以上的患者比例約為 47%（268/576），年齡達到 75 周歲或以上的患者比例約為 9%（52/576）。兩項研究中，患者多患有 II 型糖尿病。在兩項研究中，以 1:1:1 的比率，將患者隨機至 3 個組的其中一組：

1）在每月給予 2 mg 本品一次并連續給予 5 次之后，每 8 周注射一次（本品 2Q8）；

2）每 4 周給予 2 mg 本品一次（本品 2Q4）；

3）黃斑激光光凝術（陽性對照）。

從第 24 周開始，符合視力改變預定閾值的患者有資格接受附加治療：本品治療組的患者可接受激光治療，對照組的患者可接受本品治療。

在兩項研究中，主要療效終點定為第 52 周時 BCVA 較基線變化的均值。研究證實本品 2Q8 組與本品 2Q4 組的組間差異達到了統計學顯著性水平，且比對照組更有優勢。該獲益可持續到研究第 100 周。

VIVIDDME 與 VISTADME 研究的分析結果詳情如下文表 4 和圖 3 所示。

表 4：VIVIDDME和 VISTADME 研究中第 52 周和第 100 周（全分析集，使用 LOCF）時的療效結局

 

  A 在治療開始（每月注射一次，注射 5 次）之后

B LS 均數和 CI 基于 ANCOVA 模型計算，該模型將基線 BCVA 測定值作為一個協變量，治療組作為一個因素。此外，在 VIVIDDME 中 將地區（歐洲/澳大利亞與日本）作為一個因素，在 VISTADME 中將 MI 和/或 CVA 病史作為一個因素。

C 差值等于本品組減去陽性對照（激光）組。

D 使用 Mantel-Haenszel 加權方式并基于地區（歐洲/澳大利亞與日本；對于 VIVIDDME 而言）和 MI 或 CVA 病史（對于 VISTADME 而言） 進行校正，從而計算置信區間（CI）差異和進行統計學檢驗

E BCVA：最佳矯正視力

ETDRS：糖尿病性視網膜病變早期治療研究

LOCF：末次觀察結轉法

LS：最小二乘均數，源自于 ANCOVA

CI：置信區間

圖 3：VIVIDDME 和 VISTADME 研究中基線至第 100 周的 BCVA 改變平均值（通過 ETDRS 字母評分

評估）

在每項研究中以及在合并分析中，所有可評價亞組（如：年齡、性別、種族、基線糖化血紅蛋白（HbA1c）、基線視力、既往抗-VEGF 治療）的療效結果均與總人群的結果基本一致。

在 VIVIDDME 和 VISTADME 研究中，分別有 36（9%）和 197（43%）位患者既往接受了抗-VEGF 治療，洗脫期為 3 個月或更長。曾接受 VEGF 抑制劑治療的患者亞組的治療效果與未曾接受 VEGF 抑制劑的患者相似。

經內科醫生評估后認為如有必要，雙眼疾患的患者，其對側眼也可以接受抗-VEGF 治療。在 VISTADME 研究中，在 100 周研究期內的 217（70.7%）例本品治療組患者雙眼均接受了本品注射。在 VIVIDDME 研究中，97（35.8%）例本品治療組患者在其對側眼接受了另一種抗-VEGF 治療。

在一項獨立比較臨床試驗（DRCR.net 方案 T）中采用了嚴格以 OCT 和視力復治標準為基礎的治療用藥方案。在第 52 周，根據本品治療組（n＝224）按此方案接受治療的結果，患者平均接受注射次數為 9.2 次，該結果與 VIVIDDME研究與 VISTADME 研究中本品 2Q8 組所受給藥次數相似，而研究方案 T 中本品治療組所觀察到的總體藥效與研究和研究中所觀察到的本品 2Q8 組相當。研究方案 T 中，患者平均視力改善量為 13.3 個字母，視力改善至少達到 15 個字母的患者比例則為 42%。VIVIDDME 研究與 VISTADME 研究所報告的眼部及全身安全性結果（包括 ATEs 類事件）具有相似性。

研究 15161（VIVID-EAST）的安全性和有效性

在一項多國、隨機、多中心、雙盲、陽性對照研究中評估了本品治療中國糖尿病性黃斑水腫（DME）患者的安全性和有效性（VIVID EAST）。共有378例患者接受了治療，并且可以進行有效性分析，其中80%是中國人（301/378）�；颊咴�24歲至81歲之間，平均年齡58歲。與VIVIDDME和VISTADME一樣，患者在研究中以1:1:1的比例隨機入組到3個治療組中的一個。

主要有效性變量為第52周BCVA（ETDRS字母評分）與基線相比的變化。在中國患者中，本品 2Q8和本品 2Q4 治療組均表現出改善優于對照組且具有統計學意義（本品 2Q8組12.7個字母vs 本品 2Q4組14.4個字母vs對照組-0.3個字母）。 所有視力和解剖學終點以及所有敏感性分析一致支持該結論。

圖4：中國患者從基線到第52周的BCVA平均變化

在第52周，中國人群中2Q4和2Q8治療組與激光治療組相比，顯示（經OCT 檢測的）CRT具有統計學上顯著的改善（2Q4組：-252.3 μm；2Q8組：-240.5 μm；激光治療組-101.0 μm）。另外，在中國人群中，與激光治療組相比，2Q4組與2Q8 組相比于基線ETDRS DRSS達到≥2級改善的受試者比例也明顯更高（2Q4組：61.5%；2Q8組：64.9%；激光治療組：21.1%）。

在中國人群中，證實2Q8治療方案的療效優于激光治療，但與2Q4相似，同時可維持相似的良好安全性特征。該每8周一次治療方案的玻璃體內注射頻率低 于每月一次方案，可能有利于減輕對受試者、護理人員和醫生以及總體醫療保健 體系造成的注射相關負擔。

VIVID-EAST研究中表現出的安全性特征和國外的關鍵性研究（VIVIDDME 和VISTADME）相似。

【艾力雅藥理毒理】
藥理作用

血管內皮生長因子-A（VEGF-A）和胎盤生長因子（PlGF）屬于血管生成因子VEGF 家族成員，是內皮細胞的促有絲分裂因子、趨化因子和血管通透性因子。

VEGF 通過內皮細胞表面的 VEGFR-1 和 VEGFR-2 兩種酪氨酸激酶受體發揮作用。PlGF 僅與 VEGFR-1 結合，VEGFR-1 亦在白細胞的表面表達。VEGF-A 對這些受體的 過度激活將導致病理性新生血管形成和血管通透性增加。阿柏西普是一種可與 VEGF-A、PlGF 結合的可溶性誘騙受體，可抑制內源性 VEGF 受體與 VEGF-A 和 PlGF 的結合和激活。

毒理研究

猴玻璃體內注射給予阿柏西普，在 2 和 4mg/眼劑量下，鼻甲呼吸上皮可見腐蝕和潰瘍，未見不良反應劑量（NOAEL）為 0.5mg/眼，該劑量下阿柏西普的系統暴露量（AUC）約是人玻璃體內注射給藥 2mg 系統暴露量的 56 倍。臨床研究 中未見類似不良反應。

遺傳毒性

未進行阿柏西普的遺傳毒性試驗。

生殖毒性

在一項為期 6 個月的猴靜脈給藥毒性試驗中評估了阿柏西普對雄性和雌性生育力的影響，每周給藥一次，給藥劑量為 3-30mg/kg。所有給藥劑量下均可見與雌性激素水平改變相關的停經或月經不調，雄性均可見精子形態和精子活力改變。此外，雌性還可見卵巢和子宮重量降低以及伴隨的黃體發育不足和成熟卵泡減少，這些改變和子宮、陰道萎縮結果相關。在停藥后 20 周內，以上所有改變 均可恢復。最低劑量 3mg/kg 下的游離阿柏西普的系統暴露量（AUC）大約是人玻璃體內注射給藥 2mg 系統暴露量的 1500 倍，該試驗未建立 NOAEL。

在兩項胚胎-胎仔發育毒性試驗中，妊娠兔在器##官形成期每 3 天靜脈注射給予阿柏西普≥3mg/kg 或每 6 天皮下注射給予阿柏西普≥0.1mg/kg 均可產生胚胎- 胎仔發育毒性。胚胎-胎仔毒性反應主要包括：著床后丟失率和胎仔畸形率增加，畸形包括水腫、臍疝、膈疝、腹裂、腭裂、缺趾、腸閉鎖、脊柱裂、腦膨出、心臟和大血管缺損、骨骼畸形（椎骨、胸骨和肋骨融合，多肋和胸椎增多，骨化不全）。在這些試驗中，母體 NOAEL 劑量為 3mg/kg，阿柏西普在所有劑量下均可導致胎仔畸形，未找到胚胎-胎仔發育毒性的 NOAEL。在兔中產生胚胎-胎仔毒性的最低劑量（0.1mg/kg）下的游離阿柏西普的系統暴露量（AUC）大約是人玻璃 體內注射給藥 2mg 系統暴露量的 6 倍。

致癌性

未進行阿柏西普的致癌性試驗。

【艾力雅藥代動力學】
玻璃體內注射本品，以在眼內產生局部作用。

吸收/分布

玻璃體內注射后，阿柏西普在眼部緩慢吸收并進入體循環，阿柏西普主要以穩定的無活性的復合物（與 VEGF 結合）形式存在于體循環中；然而只有“游離阿柏西普”能夠與內源性 VEGF 結合。

在6位多次取樣的新生血管（濕性）nAMD患者中開展的一項藥代動力學子研究，玻璃體內注射本品2 mg后的1至3天內，得到較低的游離阿柏西普的最大血漿濃度（全身Cmax），平均值約為0.02 µg/ml（范圍為0至0.054）。在幾乎所有患者中，兩周內游離藥物濃度下降至無法檢測出的水平。每4周一次玻璃體內注射，阿柏西普未在血漿中有蓄積。

在8位多次取樣的DME患者中開展的一項藥代動力學子研究，得到較低的游離阿柏西普的最大血漿濃度（全身Cmax），平均值約為0.03 mg/mL（范圍為0-0.076 mg/mL）。在幾乎所有患者中，一周內游離藥物濃度下降至無法檢測出的水平。每4周一次玻璃體內注射，阿柏西普未在血漿中有蓄積。

游離阿柏西普的最大血漿濃度平均值比動物模型中抑制全身VEGF50%生物學活性所需的阿柏西普濃度低約 50 至 500 倍。在這些動物模型中，游離阿柏西普的循環濃度達到大約 10 μg/ml 時觀察到了血壓改變，當濃度水平降至大約1μg/ml 之下時血壓恢復至基線水平。據估計，玻璃體內注射本品 2 mg 后，患者游離阿柏西普的最大血漿濃度平均值比一項健康志愿者研究中與全身 VEGF 形 成半數最大結合所需的阿柏西普濃度（2.91 μg/ml）低 100 倍以上。因此，不可能出現全身效應（例如：血壓改變）。

靜脈內給予阿柏西普后，游離阿柏西普的分布容積約為 6 升。

消除

由于本品是一種治療用蛋白質藥物，因此未開展代謝研究。

游離阿柏西普結合VEGF以形成穩定的惰性復合物。類似其他大分子蛋白，游離和結合阿柏西普預計均由蛋白質水解分解而清除。

靜脈內給予2至4 mg/kg阿柏西普后，血漿游離阿柏西普終末消除半衰期(t1/2) 約為5至6天。

腎功能損傷

尚未在腎功能患者中專門針對本品開展研究。

在 VIEW2 的藥代動力學分析研究中，有大約 40%的患者存在腎功能損傷（24% 為輕度；15%為中度；1%為重度），在 VIVIDDME 的藥代動力學分析研究中，有 大約 51%的患者存在腎功能損傷（38%為輕度；11%為中度；2%為重度），藥代 結果表明，每4周或每8周進行玻璃體內給藥之后，活性藥物的血漿濃度無差異。

【艾力雅貯藏】
將西林瓶置于外包裝紙盒中，于 2～8℃避光貯存和運輸，不得冷凍。

【艾力雅包裝】
1 瓶/盒。每瓶（I 型玻璃）可抽取體積為 0.1ml 溶液，配備了膠塞（彈性體 橡膠）以及 18G 過濾針頭。

【艾力雅有效期】
24 個月。

【艾力雅執行標準】
進口藥物注冊標準 JS20140135

【艾力雅批準文號】
S20180010;S20180001

【艾力雅生產企業】
Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG